維生素D和慢性丙型肝炎病毒感染的關系

張永貴 左麗娟 王帥 王江濱 徐嚴

(吉林大學中日聯誼醫院消化內科，吉林 長春 130033)

全球約有10億人缺乏維生素D，維生素D除了在骨代謝中發揮重要作用外，還具有其他生物學作用。日照不足、季節性、居住地、飲食和皮膚色素沉著的程度會影響維生素D生物利用度，乙型和丙型肝炎、肝硬化和肝細胞癌(HCC)也可能會導致維生素D缺乏。在乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染患者中，維生素D缺乏的患病率為16%～100%不等〔1～3〕。有研究報道維生素D對延緩HBV/HCV相關肝病疾病進展有保護性作用〔4～7〕。然而，其因果關系和病理生理機制尚不十分清楚。盡管越來越多的研究探討了維生素D缺乏與HBV/ HCV相關肝病結局的關系及對應用干擾素(IFN)/利巴韋林(RBV)治療病毒學應答的影響，但結果并不一致。本文對維生素D缺乏與HCV相關的慢性肝病的關系進行綜述。

1 維生素D的代謝和功能

1.1維生素D的代謝 維生素D是一種脂溶性的激素原，充足的維生素D水平是骨骼生長、成骨細胞和破骨細胞重塑骨結構所必需的，可預防骨質疏松〔8，9〕。維生素D能促進腸道對鈣、鎂、磷、鐵和鋅的吸收，維持必要的血清鈣和磷酸鹽濃度，以保證正常的骨化和防止低鈣血癥。維生素D受體(VDR)是轉錄因子核受體家族成員之一，維生素D通過VDR激活參與包括調節免疫反應、細胞生長和細胞分化等生理過程。

維生素D以維生素D3〔25(OH)〕D3和維生素D2 〔25(OH)〕D2兩種主要形式存在。超過90%的維生素D3是通過陽光照射在皮膚上產生的，其余的則是通過飲食成分獲取的。維生素D2不依賴于陽光，只有微量的維生素D2是從植物中獲得的。維生素D3和D2需要在肝臟和腎臟中通過羥基化作用轉化為中間形式的25(OH)D和最終的活性物質骨化三醇，即1,25(OH)2D。這種活性物質在血液中循環，調節鈣和磷酸鹽的濃度，促進骨骼的健康生長和重塑。因為骨化三醇的半衰期短，血清濃度比25(OH)D低1 000倍，所以很難確定其含量。而25(OH)D的半衰期約為3 w，它是判斷維生素D狀態的一個可靠的指標〔10〕。

1.2維生素D的缺乏 血清25(OH)D水平與甲狀旁腺激素(PTH)水平呈負相關。維生素D水平低刺激PTH的產生，因此，PTH可能被認為是診斷維生素D缺乏的替代標志。然而，高水平的維生素D并不總是會導致PTH水平下降。如果維生素D值高于30 ng/ml，血清PTH水平將處于較低的穩定水平。因此，目前將維生素D水平定義為缺乏(<20 ng/ml)、不足(20～30 ng/ml)和充足(>30 ng/ml)〔10〕。

維生素D缺乏與多種疾病有關，包括骨骼疾病、自身免疫性和感染性疾病、哮喘和惡性腫瘤及精神疾病等〔11〕。一項包括美國61個地區的橫斷面研究結果表明，在1 536例接受骨質疏松治療的絕經后婦女中，25(OH)D的水平低于30、20 ng/ml的人群所占比率分別為52%和18%〔12〕。

維生素D缺乏是很常見的，在中國(3 262例)、韓國(6 925例)及泰國(2 641例)有3項關于維生素D水平的大型的橫斷面研究。這些研究將維生素D缺乏定義為低于20 ng/ml的水平，研究結果表明維生素D缺乏在中國人群中占69%〔13〕，韓國男性人群中發病率47%，女性為65%〔14〕，泰國僅有6%的患病率〔15〕。最近的一項小規模研究發現，越南人群維生素D缺乏患病率為16%～63%〔16〕。

2 維生素D缺乏和慢性肝病的關系

維生素D水平降低是某些疾病(包括慢性病毒性肝病)的原因還是結果，目前尚不十分清楚。一個基于290項前瞻性和干預研究的薈萃分析結果表明，維生素D缺乏可能是疾病的結果，而不是病因〔17〕。維生素D缺乏可能通過增加炎癥和纖維化而導致肝臟損傷，維生素D缺乏與病毒、飲酒導致的慢性肝病和非酒精性脂肪肝的疾病進展和不良結局有關。

在世界范圍內，約有257萬人和(1.3～1.5)億人受到慢性HBV和慢性HCV感染的影響，是導致病毒感染相關致死率的一個重要原因。幾乎所有慢性肝病及其疾病進展中都存在維生素D缺乏。雖然維生素D不足/缺乏在健康人群和病毒性肝炎患者中都有很高的發生率，但肝炎患者中維生素D缺乏的發生率明顯高于健康對照組〔18〕。

2.1維生素D和慢性丙型肝炎 到目前為止，一共有5項薈萃分析描述了基線維生素D水平與慢性丙型肝炎患者應用干擾素聯合利巴韋林抗病毒治療后持久應答率(SVR)的關系。研究表明維生素D缺乏與SVR有明顯相關性，維生素D水平<20 ng/ml患者獲得SVR率明顯低于維生素D水平≥20 ng/ml患者(OR=0.5；95%CI:0.3～0.9)〔19〕。在另一項研究中也發現了類似的結果，維生素D水平≥30 ng/ml(OR=1.6；95%CI:1.1～2.2)和補充維生素D的患者(OR=4.6；95%CI:1.7～12.6)獲得了更高的SVR率，且與病毒基因型無關〔20〕。但Kitson等〔21〕報道了在長效干擾素(Peg-IFN)/RBV治療中，基線25(OH)D水平與SVR無關。

還有研究探討了補充維生素D對IFNα/RBV治療慢性HCV感染SVR的影響，結果表明補充維生素D可改善SVR，但與HCV基因型相關。補充維生素D的基因1型患者SVR率明顯高于未補充患者(86% vs 42%)〔22〕，補充維生素D的基因2、3型患者為95%，未補充患者為77%〔23〕。另一項包括11項研究的薈萃分析結果表明〔20〕，無論基因型如何，補充維生素D組SVR率明顯高于未補充維生素D組(OR=4.6；95%CI:1.7～12.6)。

目前隨機的前瞻性研究樣本量較小，缺乏安慰劑對照。因此雖然維生素D可能與慢性丙型肝炎的治療有關，但還需要大樣本的隨機、安慰劑對照研究，以確定補充維生素D是否確實能改善SVR率。

2.2維生素D和肝硬化 1980年至2010年，全球因肝硬化死亡人數約從67.6萬人增至100多萬人，占所有死亡原因的2%。越來越多的證據表明〔24～27〕，維生素D缺乏與各種病因導致的肝硬化疾病進展相關，主要是HBV和HCV感染，但也與酒精性和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)有關。一項包括7項研究的薈萃分析評估了血清維生素D水平和慢性HCV感染導致的進展期肝纖維化的關系。低維生素D水平與進展期纖維化相關，維生素D水平<10 ng/ml 的OR值為2.5，<30 ng/ml 的OR值為 2.2〔19〕。肝硬化患者中維生素D的代謝異常主要是由于肝功能受損導致的羥基化作用受損，也是由于飲食缺乏、吸收不良和肝內維生素D結合蛋白的減少引起的。

維生素D具有抑制炎癥和肝纖維化的作用，其在VDR敲除的小鼠模型中得到了證實。在動物模型中，維生素D可直接抑制肝星狀細胞的增殖和促纖維化作用，并減少硫代乙酰胺誘導的肝纖維化。有許多證據表明維生素D水平與慢性病毒性肝炎引起的肝纖維化呈負相關〔18〕。慢性丙型肝炎患者肝toll樣受體(TLR2和TLR4)的高表達可導致腫瘤壞死因子(TNF)-α的產生，這種細胞因子對纖維化有調節作用，維生素D可能通過下調TLR2和TLR4分子的表達而發揮抗炎機制。最近的一項體內研究表明應用維生素D治療可通過單核細胞、巨噬細胞和骨髓樹突細胞降低TNF-α的產生〔28〕。

早期進行干預，纖維化狀態似乎是可逆的，甚至是可治愈的。一些研究結果強調了補充維生素D在治療慢性肝病中的重要性。然而，到目前為止還沒有隨機前瞻性試驗評估補充維生素D在肝硬化患者治療中的作用。

2.3維生素D和HCC 流行病學研究表明，維生素D缺乏與結腸癌、乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌的風險增加有關。然而關于血清維生素D水平與慢性病毒性肝炎引起HCC的風險或發生率及死亡率關系的研究很少。

在慢性丙型肝炎患者中，與維生素D信號通路相關的基因存在明顯的單核苷酸多態性，包括細胞色素P450家族2亞家族R成員1〔CYP2R1，編碼肝臟25-羥化酶(rs1993116,rs10741657)， 7-脫氫膽固醇還原酶〔DHCR7，編碼7-脫氫膽固醇還原酶(rs7944926,rs12785878)〕，并發現在HCV相關HCC發展中基因多態性與血清中25(OH)D3低水平具有相關性〔29〕。一項大型前瞻性隊列研究〔30〕探討了血清維生素D水平與肝癌發病率之間的關系，研究共納入了來自10個歐洲國家的52萬例參與者，在長達10年的跟蹤隨訪中，共有204例發生了HCC，這些患者主要由于HBV和HCV感染導致的。血清25(OH)D水平與發生HCC風險呈負相關。這一發現與另一項前瞻性研究〔31〕結果一致，該研究結果表明200例由HBV和HCV感染引起的HCC患者血清25(OH)D3濃度較低，且與腫瘤的不良結局和分期有關，血清25(OH)D3水平≤10 ng/ml的HCC患者總體生存率明顯低于血清25(OH)D3水平>10 ng/ml的患者。 此外，在多因素分析中25(OH)D3水平是HCC總體生存率的獨立風險因素。

顯然，維生素D缺乏與肝癌患者的腫瘤進展和不良預后有關。雖然結果提示維生素D在HCC中的這一作用，但這種聯系是否存在并具有因果關系仍有待進一步確定。

由于維生素D具有抗增殖、促凋亡、抗血管生成的特性，它在預防癌癥方面還有許多其他功能。多項體內外研究表明〔32，33〕，維生素D可抑制肝癌細胞系生長，有效抑制DNA損傷。幾項臨床前研究的數據也表明維生素D在預防和治療某些惡性腫瘤方面具有重要作用〔34，35〕。維生素D類似物西奧骨化醇是VDR的激動劑，在HCC的動物模型中被證實是有效的，并進行了Ⅱ期臨床試驗。西奧骨化醇在HCC患者中的治療可能是有效的，特別是疾病處于早期者。此外，西奧骨化醇抑制人類癌細胞增殖和分化的作用是天然維生素D3的50～200倍〔36〕。另一個臨床試驗〔37〕評估兩種不同劑量的維生素D3(2 000 IU vs 4 000 IU)在25例等待肝移植的HCC患者中對血清25(OH)D的影響。然而，到目前為止，還沒有批準的維生素D類似物可用于輔助性HCC治療。

維生素D缺乏很常見，也經常發生在HCV相關的慢性肝病患者中。它可促進肝臟疾病的進展，但因果關系仍未完全了解。目前尚無推薦補充維生素D和維生素D類似物作為病毒性肝炎和相關慢性疾病的輔助治療方案，需要進一步的隨機、安慰劑對照研究，以進一步明確其對慢性肝病的作用。