輕度認知障礙與體育鍛煉干預效果的認知評估

王恒 馬驍

(河南師范大學體育學院，河南 新鄉 453007)

全世界每年有超過990萬例新的阿爾茨海默病(AD)患者產生，全球AD患病率每20年幾乎翻一番，其中大部分增長發生在低收入和中等收入國家〔1〕。由于AD導致的醫療保健和收入損失的總成本每年高達人民幣約5 175億元(810億美元)，預計到2030年將增加到人民幣約12.7萬億(2萬億美元)〔1〕。經濟學分析，在2025年如果治療能使AD的發病時間延遲5年，那么AD的患病率和相關醫療保健費用在接下來的25年內將減少約40%〔2〕。

有研究證明AD臨床藥物試驗的失敗率為99.6%,說明目前對AD疾病治療沒有取得有效方法〔3，4〕，并且腦病理學研究得出AD可能是不可逆的〔5〕。因此如何預防或控制老年人認知能力下降是目前研究的熱點。

輕度認知障礙(MCI)是健康老齡化與AD之間的一種過渡狀態，是研究人員和臨床醫生公認的干預和延緩AD發展的“窗口”，而且MCI全球患病率在9.6%～21.6%，被認為是AD的前兆，所以研究認知下降尤為重要〔6～8〕。

鑒于MCI患AD的風險特別高，因此針對改善認知健康、防止或延緩認知能力進一步下降的早期干預是MCI患者的治療目標。如何篩選MCI患者及干預后的評估將會對MCI患者的治療產生很大影響。本文對MCI與體育鍛煉干預效果的認知評估進行綜述，為達到推遲AD的發展提供理論指導。

1 MCI診斷標準與認知評估

1.1MCI診斷標準 MCI最初的解釋是認知功能衰退，被稱為“衰老相關的認知衰退”和“認知障礙，沒有癡呆”〔9,10〕；另一個重要的概念是臨床癡呆評定(CDR)0.5，被稱為“可疑的AD”〔11〕。根據臨床醫生的判斷，0.5的CDR具有以下幾個特點：(1)輕度部分健忘，能回憶起部分事件;(2)完全正確定向;(3)獨立能力存在輕微損害；(4)對家庭生活、愛好或興趣影響很小;(5)日常生活的基本活動不受影響。有研究人員提倡使用CDR來作為認知障礙的概念，認為MCI是早期AD的表現，沒有必要再把MCI作為AD的獨立實體〔12〕。

美國有學者于1988年提出了MCI術語一詞，該術語成為目前常用的命名法，并于1999年第一次制定了MCI臨床標準：(1)具有記憶減退的事實(有家屬或知情者證實)；(2)客觀檢查存在與年齡和受教育程度不相符的記憶損害；(3)總體認知功能正常；(4)日常生活不受影響；(5)不符合癡呆診斷標準〔13〕。以上5個方面說明MCI患者的社會職能或日常生活功能未受影響，這種疾病是一種介于正常老化與輕度AD之間的一種臨床狀態。

在Petersen等〔14,15〕提出概念之后，又有學者在此基礎上進一步提出不同的MCI亞型，包括單域遺忘型MC(ISD-aMCI)，主要表現為通過神經心理學測試存在記憶功能受損，但是其他認知功能未受損傷；多域遺忘型MCI(MD-aMCI)，除累及記憶認知區域外，還存在其他一項或多項認知區域受損(如語言、執行功能、視覺空間能力)；單域非遺忘型 MCI(SD-naMCI)，即受損認知區域集中在語言或計算區域，但是記憶功能正常；多域非遺忘型 MCI(MD-naMCI)，表現為存在多個認知區域受損但記憶功能正常〔14，15〕。

MCI診斷標準目前尚未統一，沒有固定的診斷標準，而且不同研究者對MCI診斷也有一定差異，甚至還通過自身經驗自制了一些診斷標準。還有研究者建議修改臨床前到出現臨床癥狀期間 MCI 和AD的診斷標準，建議將與 AD具有相關特性的生物標志物納入診斷標準中〔16〕。

AD、MCI關鍵特點是記憶障礙，AD協會(NIA-AA)研究所提出的臨床標準和研究建議區分了AD與MCI〔17〕。臨床標準為：(1)認知產生變化(患者、家人或臨床醫生的報告)；(2)一個或多個認知領域發生相對于個體年齡和教育程度不相符的損害；(3)功能獨立性(需要花費更多時間或執行效率較低)；(4)沒有AD。因此，原始和較新臨床標準之間的主要區別在于個體不必具有記憶障礙以滿足由于AD導致的MCI標準。這些較新的指南還指出，MCI的臨床診斷還應包括臨床評估，以確認個體認知障礙可能來自AD病因(如AD家族史，排除其他可能的原因)。

2013年美國精神病學協會，在其“精神障礙診斷和統計手冊”第五版中〔18〕，運用“輕度神經認知障礙(NCD)”來描述MCI。臨床標準包括：(1)具有一個或多個認知領域的認知能力下降的事實(從患者、家人、臨床醫生的報告或客觀測試中獲得)；(2)保持功能獨立；(3)在遺忘發生之前認知障礙一般不會發生；(4)認知缺陷，無法更好地解釋另一種情況(如抑郁)；(5)沒有AD。這些標準與NIA-AA研究不同，由于是臨床前AD的特征，不是MCI獨特的特性，該標準同時包括確定認知缺陷潛病因的第二個診斷步驟(如AD、額顳葉AD、血管疾病、創傷性腦傷害、藥物濫用)。盡管這些是最新的標準，但MCI這個術語在研究和臨床醫學中仍占主導地位。對于確診的 MCI患者，如何有效提高認知功能，找到治療方法迫在眉睫。所以梳理與總結MCI的特點，有利于其臨床(研究被試)篩選標準的確定及干預效果評估研究。

1.2MCI認知行為評估及其影響

1.2.1MCI患病率差異研究 MCI的患病率評估差異很大，有研究對35項MCI患病率的調查報告發現，MCI患病率為3%～42%，該調查對象來自多個國家，并且有的研究把年齡作為一個研究參數，因調查對象的年齡較輕所以患病率較低，還有因為不同的調查標準，最終導致不同的患病率〔19,20〕。也有對MCI的患病率進行研究，發現臨床研究的樣本量高于社區研究的樣本量，由于樣本量的多少最終導致發病率評估的差異〔21,22〕。每年有10%～15%的MCI患者進展為AD，而健康老人群體只有1%～2%進展為AD〔23,24〕。所以梳理MCI患者的評估措施，有利于對老年人認知健康的判斷及MCI患者的篩選。

1.2.2MCI行為評估發展 在日常診斷過程中，醫生常使用認知篩選措施，如簡易精神狀態檢查量表(MMSE)或蒙特利爾認知評估(MoCA)作為臨床實踐認知障礙的診斷標準，但是，MMSE缺乏檢測MCI的敏感性〔25〕，且MoCA不足以確定受影響的特定認知域以確定MCI亞型〔26〕，MoCA有3個版本，而第一版測試被媒體在2018年1月發布，為了防止患者熟悉測試項目，臨床醫生建議不使用這個版本。

更全面的認知評估方法應涉及神經心理學評估，一般進行90～180 min。通常包括執行功能、注意力、記憶、語言和視覺空間等技能的測量。對MCI的診斷，是對患者認知領域內的某一認知損傷，運用多種測試進行評估，如對老年人的情景記憶進行評估，如果多個測驗結果都一致判斷其情景記憶有損傷，即可診斷為MCI患者。有研究發現，有相當比例健康老年人在測試中，在一次某一單項測試的比值低于閾值，然后把這些健康老年人歸類到MCI老年人〔27,28〕，這些測試本身的失誤會導致MCI的誤診率升高，以往研究和臨床實踐中發現認知損傷存在很大的可變性，重要是目前沒有統一的標準，還有一些研究根據年齡、教育程度、地域等的不同在標準差的基礎上加減1.5或加減1，最終導致的結果是MCI的檢出率差別也很大〔28〕。診斷環節的不一致性不僅導致MCI的檢出率變化很大，還會導致干預模型變化很大，對體育干預的方法研究有很大影響。

同樣未能將患者的醫療史和心理治療史考慮在鑒別診斷中，也可能導致MCI的錯誤分類。如患者因手術后出現短暫的記憶下降，但沒有繼續下降，這種記憶力下降是因為手術過程中缺氧引起的海馬損傷的記憶障礙可能被誤認為是臨床前AD，這些誤診的MCI群體在以后的干預過程中，可能出現“恢復正常”的高比率〔29〕，同樣對體育干預研究效果的評估產生影響。關于MCI評估的另一個爭議是主觀關注的標準，MCI記憶力問題的不可靠性已通過研究證實，該研究發現MCI患者主觀判斷的記憶程度與實際記憶表現之間的差別很大〔30，31〕，最容易低估實際損傷的程度，最終導致記憶力的評估出現偏差〔32〕。這導致許多研究者質疑把記憶力作為核心要素來判斷MCI患者運用于臨床標準的可靠性。

2 體育鍛煉對MCI患者干預效果評估分析

2.1體育鍛煉干預對MCI患者認知功能影響

2.1.1體育鍛煉干預的發展及優勢 藥理學和非藥理學療法是MCI群體認知功能的主要治療方法。由于藥理學治療對MCI患者認知的治療機制存在不確定性〔33〕，因此越來越多的研究倡導用非藥物學方法延遲MCI認知功能衰退〔34〕。

體育鍛煉是一種在整個生命周期中提升認知功能和改善大腦健康的潛在有效方法〔35～37〕。一組隨機對照試驗(RCTs)的系統評價提供了一致的證據，證明運動對改善社區居住健康老年人認知功能的影響〔38,39〕。基于上述研究結果，越來越多的學者使用體育鍛煉的手段來延遲MCI患者認知下降〔38,40～45〕。

根據MCI的特征，即要進展為AD，必須具有足夠嚴重干擾日常生活的認知缺陷，因此，在進入AD之前，患者將經歷更大程度的認知衰退，這會讓患者在相對良好的認知健康方面有更多的時間提高個體的認知功能水平，該理論來自認知儲備概念〔46〕，該概念解釋了MCI患者神經病理學和認知功能水平之間的差異。已有研究證明早期與中期因素，進行長期體育鍛煉，增加認知儲備并耐受更高水平的神經病理，同時保持其認知功能不降低〔46〕。這從另一個角度解釋了MCI患者通過體育鍛煉可起到認知功能儲備的作用，從而提高認知功能。

大量研究指出，體育鍛煉可降低AD發病風險〔47，48〕或延緩進展〔49〕，有研究推測，如果AD的發病延遲幾年，那么隨著時間的推移對人口的影響可能會非常顯著，通過延遲2年的進展，可減少1 800萬例AD患者〔50,51〕。在患者沒有診斷為AD之前對患者進行的干預可產生積極的影響。循證醫學證據表明，與藥物干預相比，運動干預對MCI患者認知能力具有一定程度的改善作用〔52,53〕。因此，體育鍛煉干預應該會對老年人認知障礙或AD產生積極影響，未來將可能會成為一種有效的治療手段。

2.1.2體育鍛煉干預手段的爭論 有研究發現，只有一小部分的研究結果證明體育鍛煉能改善MCI患者整體認知功能，大部分的研究結果證明體育鍛煉對MCI患者整體認知功能沒有顯著相關性〔54〕；另一個匯集了認知子域(即記憶和執行功能)同樣發現只有小部分研究結果顯示體育鍛煉改善MCI患者執行功能，同樣大部分研究發現體育鍛煉與MCI患者執行功能沒有顯著相關性〔55〕；但是另一個系統評價結果顯示，體育鍛煉對MCI患者認知改善方面，在其評估的8項研究中有7項報告至少有一個認知結果有統計學意義〔56〕；也有學者對體育鍛煉干預對某一領域進行研究發現〔41,55,57～59〕，通過體育干預提高MCI患者的執行功能;另一項研究表明，體育鍛煉延遲MCI患者的認知能力下降〔60〕；Paillard-Borg等〔61〕進一步確定了運動對延遲老年AD發病一年的長期影響。

2.2不同評估措施對體育鍛煉干預效果的影響 體育鍛煉干預對MCI患者的神經和認知有顯著的促進作用〔52〕，如Baker等〔43〕對患有遺忘型MCI的33例患者隨機分配到有氧訓練和拉伸對照組，4次/w，干預6個月，除了對心肺健康的預期影響外，有氧訓練改善了患者的注意力和執行功能。有學者進一步發現有氧訓練干預女性比男性在心肺功能與認知改善之間的關聯方面有更大促進作用，女性認知改善方面有更大地改進空間〔41〕。

以上研究從認知領域的某一方面說明體育鍛煉對MCI患者認知的促進作用，也有研究發現體育鍛煉對MCI患者認知領域的某一方面沒有促進作用，究其原因有很大一部分是因為干預后的評估工具不統一造成。見表1。

表1 體育鍛煉對MCI患者干預認知評估與結果比較

綜上，國內外研究發現評估方法差異較大，評估主要運用了整體認知(ADAS-Cog、MMSE、MoCA)、執行功能(VFT、SCT、TMT)、記憶(ADAS-Cog的單詞列表延遲回憶測試，WMS Ⅰ、WMS Ⅱ、WMS Ⅲ的單詞列表召回測試，RAVLT回憶的單詞列表，RBMT，CERAD的單詞列表召回測試)3個方面，有的運用了其中一個領域的一種方法或多種方法進行評估，有的運用了多個領域的一個方法或者多種方法進行評估。

以上研究結果與周香蓮等〔78〕研究結論一致，即不同運動干預對認知功能的影響可能并不一致。分析其原因，可能與參與者年齡、地域、身體和認知狀態基線水平、劑量效應、運動干預方法和認知結果評估手段的等有關。Roberts等〔31〕研究表明在MCI的診斷過程中不能簡單地把認知領域中的一項作為診斷標準，在某一個認知領域內多種測試都能發現認知損傷才能確診為MCI患者，如對老年人的情景記憶進行評估，如果多個測驗的結果都一致判斷其情景記憶有損傷，那么就可診斷為MCI老人。同樣在體育鍛煉干預中也不能簡單地把認知領域中的某一項作為效果評估依據，在確定體育鍛煉對MCI患者干預后的評估也要在某一個認知領域進行多種測試，這樣才能確定MCI患者在該認知領域是否有顯著影響，只進行一種測試就確定某一領域的影響或者沒有影響不夠全面和準確，從而對體育鍛煉不同類型、劑量效應、干預模型的構建研究都有很大的影響。所以這些測試本身的失誤導致干預效果的評價對體育鍛煉干預研究有很大影響。評估手段的標準及其科學性、可行性對MCI患者的整體研究非常重要，其會影響MCI患者干預手段及其劑量效應、模型構建等的研究。

續表1 體育鍛煉對MCI患者干預認知評估與結果比較

綜上，有關體育鍛煉干預手段對阻止或者延緩MCI患者認知能力下降一直是人們研究的熱點，研究結果雖然不一致且還有一些問題亟待解決，但是在人口層面上產生積極的影響，很少有其他切實可行的干預策略能與之相比，所以要鼓勵老年人多參與體育鍛煉。通過體育鍛煉干預對認知行為進行評估的過程中應當結合神經心理學評估，進行多方面驗證，更進一步地研究MCI診斷標準及效果評估應該結合神經心理學、神經影像學、遺傳學和分子技術相互驗證，相互補充，通過體育鍛煉努力改善其功能達到防止轉化或延緩轉化為AD的發展。