抗腫瘤中成藥注射劑研究現狀

陳偉霞 牛垚飛 康研 黃莉 馬純政 趙愛光

(1河南省中醫院 河南中醫藥大學第二附屬醫院，河南 鄭州 450000；2河南省人民醫院；3上海中醫藥大學附屬龍華醫院)

在惡性腫瘤綜合治療中，中醫藥起著不可或缺的作用。中藥是祖國醫學的瑰寶，隨著科學技術的發展，部分中藥經過現代制藥工藝的提取制成有效成分穩定、安全性高的中成藥注射劑。目前臨床應用于腫瘤治療的中成藥注射液有20余種，多配合手術、放療、化療等西醫治療手段，具有減輕毒副反應，增加療效，增強機體免疫功能等作用。我國抗腫瘤中成藥現存在使用不規范、辨證不準確等問題，如何結合患者的具體病情與證型使用中成藥，對顯著提高治療效果和改善患者的生存質量具有重要的意義。本文通過查閱文獻，根據中醫功效將抗腫瘤中成藥分為攻邪類、扶正類和攻補兼施三大類，并將其具體基礎機制總結列出。

1 攻邪類

1.1鴉膽子油乳注射液 由《衛生部藥品標準·中藥成方制劑》第十四冊收載，為國家基本藥物，主要由鴉膽子油100 ml、豆磷脂15 g和甘油25 ml組成。鴉膽子油乳注射液的主要功效為清熱燥濕，殺蟲解毒，抑癌，其適應癥為熱毒瘀阻所致的消化道腫瘤、肺癌、腦轉移癌等，具有緩解疼痛，增加食欲，升高白細胞作用，與放療、化療聯合用藥，可減輕其副作用。Pan等〔1〕通過體內外研究發現鴉膽子油可通過抑制缺氧誘導因子(HIF)-1α增強食管癌ESCC細胞的放療敏感性。Wang等〔2〕研究顯示鴉膽子油能夠抑制肺癌 A549 和H446 細胞增殖，通過調節人體抑癌基因 p53 和細胞周期蛋白 D1 阻滯細胞周期于G0/G1 期，還通過線粒體/半胱天冬酶介導的途徑促進細胞凋亡。同時，朱湘亮等〔3〕研究證實鴉膽子油以劑量依賴的方式抑制肺癌A549細胞增殖和遷移，誘導自噬相關蛋白自噬相關蛋白(LC)3綠色熒光聚集，促使LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ轉化。Chen等〔4〕研究表明鴉膽子油可通過內源性和外源性凋亡途徑協同增強順鉑對結腸癌CT-26細胞的抗腫瘤作用。鴉膽子油乳注射液是從中藥鴉膽子中提取，主要用“瘀”“毒”“熱”等辨證的實證，故表現為瘀熱、瘀毒等實證才是該藥的適應證，舌象表現為口唇紫暗，舌質暗或有瘀點瘀斑，苔薄，脈弦或澀。因此應遵從中醫整體觀念、辨證論治的原則運用鴉膽子油注射液。

1.2華蟾素注射液 華蟾素由大蟾蜍皮經過水化萃取而成的中藥制劑，為性寒、有毒之品，主要包含蟾毒內酯類和吲哚生物堿類兩大活性成分，具有清熱解毒、利水消腫、化瘀潰堅等作用，是應用較為廣泛的一類抗腫瘤藥物。臨床研究發現華蟾素對肝癌〔5〕、肺癌〔6〕、胃癌〔7〕、食管癌〔8〕等多種惡性腫瘤都具有明顯的療效。癌性疼痛是腫瘤患者常見的癥狀，給患者身心帶來極大的痛苦。華蟾素中含有吲哚生物堿類成分，可達到鎮痛的作用。多項臨床研究發現華蟾素聯合西藥止痛藥組減輕患者癌痛效果優于單用西藥止痛藥〔9，10〕。

實驗研究發現華蟾素可通過多種途徑發揮抗腫瘤作用，如抑制腫瘤細胞增殖、誘導細胞凋亡、調節免疫系統等。Wu等〔11〕研究發現華蟾素呈濃度依賴性抑制 HepG2 細胞生長，阻滯細胞周期于 S 期，從而使細胞形態和超微結構發生變化，細胞表面出現明顯的收縮和深孔。熊飛等〔12〕研究發現華蟾素可以顯著抑制肺癌細胞NCI-A549移植瘤的生長，上調B細胞淋巴瘤-2(Bcl-2)相關x蛋白(Bax)/Bcl-2的比值，增強 cleaved-半胱天冬氨酸蛋白酶(Caspase)3 和 cleaved-多聚ADP核糖聚合酶(PARP)的表達。Wang等〔13〕研究發現華蟾素可通過抑制核因子(NF)-κB 啟動子的轉錄活性、環氧化酶(COX)-2的活化，降低白細胞介素(IL)-6、IL-8 mRNA的表達，進而抑制肺癌細胞A549的增殖。

周琴等〔14〕研究發現華蟾素胸腹腔灌注治療局部辨證為濕熱毒證的惡性胸腹水具有一定療效，臨床發現治療后胸腹水向“澄澈清冷”等寒證方向轉化，胸腹水生長速度亦受到抑制，局部“熱毒證”得到明顯改善。根據中醫的辨證原則，華蟾素主要用于熱毒傷陰、瘀毒內阻型中晚期腫瘤的治療，并不適用于陰證或陽虛體質的患者。

1.3復方苦參注射液 復方苦參注射液由苦參、白土苓組成，化學指紋含有至少8種不同成分，主要活性成分為氧化苦參堿和苦參堿〔15〕，其功效為清熱利濕，涼血解毒，散結止痛，能有效緩解腫瘤引起的癌腫疼痛、出血現象。

現代臨床及基礎研究提示復方苦參注射液具有減輕放化療的副反應、緩解癌痛、阻滯細胞周期、誘導腫瘤細胞凋亡、抑制遷移及調節免疫微環境等多環節的作用機制。Guo等〔16〕系統評價納入16項試驗，總共1 564例癌癥相關疼痛患者，研究結果顯示復方苦參注射液聯合化療組的總疼痛緩解率優于化療，并可顯著降低白細胞減少，胃腸道不良反應和肝腎功能損害的發生率。Zhao等〔17〕研究表明復方苦參注射液通過降低細胞外信號調節蛋白激酶(ERK)和蛋白激酶B(AKT)和Bcl-2相關死亡促進因子(BAD)的磷酸化來抑制小鼠肉瘤生長并通過AKT和辣椒素受體(TRPV1)信號通路減少腫瘤誘導的痛覺過敏。Xu等〔18〕研究發現復方苦參注射液在體內外可抑制乳腺癌干樣(MCF-7 SP)細胞，其機制可能與下調Wnt/β-連環蛋白信號傳導途徑相關。盛賢福等〔19〕研究發現復方苦參注射液能夠通過上調 miR-146a 表達而靶向下調趨化因子受體(CXCR)4蛋白表達，從而抑制急性髓細胞白血病HL-60 細胞的趨化、遷移能力，并與粒細胞集落刺激因子具有協同作用。

復方苦參注射液的配伍中，苦參性味苦寒，白土苓性味甘淡而平，兩藥配伍其氣寒平相伍，味苦中有甘，瀉中有補，可用于瘀毒內阻、熱傷陰型的惡性腫瘤治療，并不適用于陰證或陽虛體質的患者。

1.4欖香烯注射液 欖香烯是從姜科植物溫郁金中提取的抗癌藥物，抗癌活性物質主要含有β-欖香烯，但也含有少量的σ及γ-欖香烯及其他萜烯類化合物，被國家批準為二類抗癌新藥。目前在臨床廣泛用于惡性漿膜腔積液、肺癌、消化道腫瘤、腦瘤及其他淺表性腫瘤的治療。

現代研究表明，β-欖香烯的抗癌機制主要為抑制腫瘤細胞增殖、誘發腫瘤細胞凋亡等。此外，β-欖香烯在增強化療療效的同時又能提高宿主機體免疫功能，是目前腫瘤治療中值得臨床推廣使用的抗癌藥物。Long等〔20〕研究發現欖香烯在胰腺癌體內和體外均具有抗腫瘤作用。它可以抑制胰腺細胞系的體外增殖，在細胞周期分析中主要將細胞阻滯于S期，并阻斷G2/M期。體內抗腫瘤研究表明，欖香烯可以顯著降低裸鼠BxPC-3異種移植物中的腫瘤大小，以劑量依賴性方式下調Bcl-2的蛋白表達和上調P53的蛋白表達可能是其抗腫瘤機制。Deng等〔21〕研究發現欖香烯再體外可顯著抑制胃癌細胞的遷移和侵襲能力，可抑制胃癌細胞在體內腹膜轉移，其機制是通過調控黏著斑激酶(FAK)/緊密連接蛋白(Claudin)-1信號通路途徑。王君鈺等〔22〕研究觀察欖香烯注射液對人肝癌HepG2細胞株體外增殖的影響，作用36 h后細胞生長受到顯著抑制，并呈現出明顯的時間依賴效應關系，阻滯細胞周期在G0/G1期和G2/M期。Zhu等〔23〕發現β-欖香烯能夠通過改善膠質母細胞瘤細胞的干性、分化、上皮間質轉化來逆轉惡性膠質瘤的惡性表型。Wang等〔24〕研究對欖香烯注射液作為Ⅲ/Ⅳ期非小細胞肺癌(NSCLC)患者鉑類化療的輔助治療進行薈萃分析，納入了15個隨機對照臨床試驗(RCT)，招募了1 410例Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者，與單獨以鉑類為基礎化療(PBC)進行比較，欖香烯注射液聯合PBC可提高臨床療效，增強細胞免疫功能，減輕化療的毒性，具有較長生存時間。中醫認為郁金或莪術具有行氣破血、散瘀止痛、消癥散結之功效的功效，根據其性味及功效推斷欖香烯注射液主要適用于氣滯血瘀型腫瘤的治療。

1.5消癌平注射液 消癌平注射液的主要成分為通關藤，具有清熱解毒、化痰軟堅的功效，適用于食道癌、胃 癌、肺癌、肝癌，并可配合放療、化療的輔助治療，可針對痰濕凝結、瘀毒內阻證型的惡性腫瘤的治療。消癌平的有效成分“新C21-甾體苷”，可阻斷腫瘤細胞的有絲分裂，消除癌癥的原生動力。消癌平具有殺傷和抑制腫瘤細胞、放射增敏、提高機體免疫力的三大特點。Hu等〔25〕研究發現通關藤提取物 C21甾體皂苷 Tenacissimoside A 可作用于 HepG2/Dox 腫瘤細胞，阻止 P-糖蛋白的表達，降低腫瘤細胞耐藥性，增強其對藥物的敏感性。Zheng等〔26〕研究證實消癌平與順鉑聯合使用，與二者單獨使用相比，可以顯著抑制卵巢癌HO-8910PM細胞增殖、促進凋亡和抑制腫瘤細胞的遷移侵襲能力，明顯提高順鉑的抗腫瘤療效。Fan等〔27〕研究發現消癌平注射液可抑制食管癌細胞增殖，阻滯細胞周期于G0/G1期，其機制可能是通過抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路的活化。Zhan等〔28〕研究證實消癌平可顯著抑制人裸鼠肝癌皮下移植瘤的增殖，其機制可能通過降低多種干性標志物EpCAM，CD24，CD47，Sox2，八聚體結合轉錄因子(Oct4)的表達及抑制Hippo，Wnt和Hedgehog信號通路途徑的傳導。李清林等〔29〕研究發現消癌平注射液聯合 GP(吉西他濱與順鉑)化療治療晚期NSCLC未顯著提高患者的近期療效，但能減輕化療對機體的不良反應，降低中性粒細胞減少的發生率，提高患者生活質量。阮立為等〔30〕研究發現消癌平聯合化療可顯著提高乳腺癌患者的化療效應，延長患者的生存時間，其機制可能與體內雌激素受體α-36低表達水平相關。

2 扶正類

2.1參麥注射液 參麥注射液是主要是由紅參、麥冬提取制成的中藥制劑，廣泛應用于惡性腫瘤輔助治療中，可用于氣陰兩虛引起的肺癌等惡性腫瘤，與放、化療聯用可減輕副反應?，F代研究表明參麥注射液具有抑制腫瘤生長、抑制腫瘤血管生成等作用。

劉魯明等〔31〕研究初步證明參麥注射液對小鼠多種移植性腫瘤具有明顯抑制作用，且呈良好的量效關系，對荷瘤小鼠生存期有一定的延長作用。徐莉等〔32〕研究發現參麥注射液可抑制腫瘤生長，其作用機制與下調基質金屬蛋白酶(MMP)-2的基因表達和增強基質金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)-1的基因表達以抑制腫瘤血管內皮細胞的遷移相關。胡靜等〔33〕研究發現低劑量參麥注射液在體外可明顯抑制血管內皮細胞增殖和遷移，呈劑量依賴性，且在體內亦發揮抑制血管新生作用。參麥注射液中紅參與麥冬配伍共同發揮益氣固脫，養陰生津，生脈的功效，兩味藥性平和，可廣泛適用于以正氣虛損為主的腫瘤患者。

2.2參芪扶正注射液 參芪扶正注射液是由黨參和黃芪組成的重要抗腫瘤的中成藥，具有補中益氣、活血化瘀及消腫散結的功效，已被廣泛用作輔助化療治療各種癌癥，包括肺癌〔34〕，乳腺癌〔35〕和結直腸癌〔36〕等。其與化療合用有助于提高療效、提高患者免疫功能、改善氣虛癥狀及生活質量?，F代研究表明參芪扶正注射液具有抗腫瘤特性，包括抑制腫瘤生長，促進細胞凋亡，提高化療敏感性和改善免疫功能等功效。

Yang等〔34〕系統評價納入49項RCT，結果表明顯示與常規化療組相比，參芪扶正注射液聯合化療組具有更好的治療效果，具有更高的客觀腫瘤反應，可明顯提高自然殺傷(NK)細胞、CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比率。周錢梅等〔37〕研究顯示參芪扶正注射液能顯著抑制人乳腺癌細胞 MDA-MB-231 與 THP-1 共培養細胞生長，其與順鉑聯合運用，提高了共培養細胞對順鉑的敏感性，促進了細胞凋亡。熊英等〔38〕顯示參芪扶正注射液能夠逆轉 A549/DDP 細胞對順鉑的耐藥性，其機制可能是通過啟動凋亡調控基因介導的Caspase 級聯反應，活化 Caspase-3，從而導致細胞凋亡。

3 攻補兼施類

3.1艾迪注射液 艾迪注射液主要由刺五加、人參、黃芪、斑蝥組成，是較為常用的雙相廣譜抗癌藥物。組方中黃芪益氣固表，人參大補元氣，再佐刺五加共同起到補益作用；斑蝥為攻邪類藥，有破血逐瘀，散結消癥等作用；全方共發揮清熱解毒、消瘀散結，具有扶正不留邪，祛邪不傷正的功效。適用于肝郁脾虛、肝腎陰虧證患者，臨床廣泛用于原發性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤和婦科惡性腫瘤等，也可用于腫瘤術后的鞏固治療，可與化療藥物配合使用，可增強療效，減少毒副作用。

現代藥理研究及基礎研究表明，艾迪注射液具有抑制腫瘤生長和調節免疫的作用，對腫瘤的放化療具有增效減毒作用，既能提高腫瘤治療的療效，又能改善患者生活質量。呂秀瑋等〔39〕研究發現艾迪注射液聯合放射治療可明顯抑制 Lewis肺癌裸鼠移植瘤的生長，且抑瘤率高于二者單獨使用，其增敏效果接近順鉑聯合放療組。其機 制可能與下調HIF-1α、P53及凋亡抑制蛋白(Survivin)蛋白表達而誘導細胞凋亡、改善腫瘤細胞乏氧狀態有關。陳軍等〔40〕研究發現，該藥能夠顯著地抑制肺癌SPC-A-1細胞的增殖，阻滯細胞 G2/M 期和誘導腫瘤細胞的凋亡，其作用機制可能與抑制 ERK 信號通路及上調Caspases-3 和 Caspases-9的表達有關。祝永福等〔41〕研究觀察艾迪注射液聯合化療(替吉奧膠囊+奧沙利)治療晚期胃癌療效影響，結果顯示聯合治療組中醫證候積分、Karnofsky評分明顯優于對照組；癌因性疲乏(CRF)總分及生命質量測定量表(QLQ-C30)療效明顯優于對照組；毒副反應發生率明顯低于對照組；提示艾迪注射液聯合化療治療晚期胃癌具有增效減毒作用，有效降低血清腫瘤標志物水平，減輕化療毒副反應，改善患者CRF及生活質量。Dai等〔42〕通過隨機對照試驗的薈萃分析艾迪注射液與肝動脈化療栓塞(TACE)聯合治療肝細胞癌(HCC)的效果，結果顯示艾迪注射液與TACE聯用可以在一定程度上增強臨床療效，提高整體生存率；同時可以減少HCC患者的不良事件，包括白細胞減少癥，胃腸道反應和肝損害。

從藥性寒熱的角度，組方中四味藥均屬溫熱之品，故可推斷艾迪注射液藥性屬熱，適用于寒證患者，而對熱證患者并不適用。

3.2康萊特注射液 康萊特注射液的主要成分是從中藥薏苡仁中提取的薏苡仁油組成的脂質體注射劑，其主要功效為益氣養陰，消癥散結。適用于不宜手術的氣陰兩虛、脾虛濕困型原發性NSCLC及原發性肝癌。配合放療、化療有一定的增效作用。對中、晚期腫瘤患者具有一定的抗惡病質和止痛作用。

藥理學研究顯示康萊特注射液抑制腫瘤細胞増殖，誘導腫瘤細胞凋亡，改善機體免疫力及鎮痛等作用。李海軍等〔43〕通過體外細胞實驗發現康萊特注射液能夠明顯抑制人肝癌 BEL-7404 細胞的增殖，促進細胞凋亡，其作用機制可能與調節凋亡蛋白Caspase-3酶原(Procaspase-3)和Caspase-9的表達有關。吳巖等〔44〕通過研究康萊特注射液對 Lewis 肺癌小鼠免疫功能影響，發現其在抗腫瘤的同時能通過提高T細胞增殖活力，調節IL-2、NF-κB、NF-κB抑制因子(IκBα)等因子的表達，，達到增強機體免疫功能的目的。譚煌英等〔45〕研究發現康萊特具有鎮痛作用，通過建立大鼠炎癥足模型，康萊特治療后大鼠痛閾值明顯升高，同時伴有病灶皮膚腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-Iβ水平的下降。

3.3康艾注射液 康艾注射液由人參、黃芪、苦參素的提取物為主要成分，具有補中益氣、清熱利濕、散結止痛的功效。臨床主要用于原發性肝癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科腫瘤及各種原因引起的白細胞低下及減少癥和慢性乙型肝炎的治療。

趙玲俊等〔46〕研究通過體外細胞實驗發現康艾注射液抑制乳腺癌細胞的增殖、克隆形成及誘導細胞凋亡，其臨床主要用于原發性肝癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科腫瘤及各種原因引起的白細胞低下及減少癥和慢性乙型肝炎的治療。機制可能與AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路相關。鄒長鵬等〔47〕臨床研究艾注射液聯合化療治療肺癌的臨床效果，與對照組比較，聯合組明顯降低CA125、CA199 指標，明顯改善血漿中 D-二聚體和纖維蛋白降解產物(FDP)指標，副反應發生率少，可明顯改善患者生活質量。張太峰等〔48〕研究證實康艾注射液配合 TACE 術治療氣虛血瘀型原發性肝癌患者，可明顯提高近期療效。

綜上，中醫治療腫瘤已有兩千多年歷史，中醫藥是中國傳統醫學的瑰寶，其具有多靶點、多途徑等特點，在腫瘤綜合治療中發揮不可或缺的作用。臨床研究證明中醫在腫瘤治療中可以增強放化療療效、減輕放化療毒副作用、提高患者生活質量、延長生存期及提高機體免疫功能〔49〕。

中成藥注射液是以中醫理論體系為指導結合現代制藥工藝制成，具有藥效迅速、應用方便等特點，具有很好臨床使用價值?？鼓[瘤的中成藥注射液的使用必須在中醫辨證論治的指導下，結合患者的病情、四診等合理規范用藥。當然隨著現代藥理、細胞分子機制的深入研究，抗腫瘤的中成藥的使用不能只停留在經驗用藥，應該從宏觀的臨床癥狀深入到微觀的細胞分子變化，科學地將中醫藥應用到抗腫瘤的治療中，發揮其更大的優勢。