糖尿病腎病繼發(fā)骨質(zhì)疏松的病因病機(jī)

劉明明 王磊 華臻 許海燕 程建，4

(1連云港市第二人民醫(yī)院骨科，江蘇 連云港 222000；2南京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院；3徐州醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院；4南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬徐州市中心醫(yī)院骨科)

糖尿病和骨質(zhì)疏松是內(nèi)分泌代謝領(lǐng)域的常見(jiàn)病和多發(fā)病。隨著人口老齡化進(jìn)展，骨質(zhì)疏松患者人數(shù)急劇增加。預(yù)計(jì)今后幾十年內(nèi)，全世界骨質(zhì)疏松性骨折患者數(shù)量及治療費(fèi)用將增加2～4倍，但目前骨質(zhì)疏松仍未得到充分診斷和有效治療，尤其是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的治療，仍是臨床難點(diǎn)〔1〕。同時(shí)，隨著物質(zhì)的豐富，人們飲食習(xí)慣、生活方式的改變，也使糖尿病發(fā)病率逐年增高。根據(jù)中國(guó)2型糖尿病防治指南報(bào)道，中國(guó)2型糖尿病的患病率高達(dá)10.4%〔2〕，患病人數(shù)居世界首位。隨著糖尿病人數(shù)的增加，糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥也呈逐年增多趨勢(shì)。根據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局的數(shù)據(jù)，中國(guó)有20%～40%的2型糖尿病患者合并糖尿病腎病〔3〕。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，約1/3的1型糖尿病患者將最終發(fā)展為糖尿病腎病〔4〕。作為兩種常見(jiàn)的高發(fā)病，糖尿病并發(fā)癥與骨質(zhì)疏松的相關(guān)性研究近年逐漸引起臨床醫(yī)生及學(xué)者的重視。糖尿病腎病常發(fā)生于有10年以上糖尿病病史的患者，是糖尿病微血管并發(fā)癥中最常見(jiàn)的一種，同時(shí)也是終末期腎病最常見(jiàn)的病因，在病理生理學(xué)上表現(xiàn)為糖尿病性腎小球硬化癥，通常與糖代謝異常相關(guān)〔5〕。糖尿病腎病作為慢性腎臟病最常見(jiàn)的原發(fā)病和糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，其與骨質(zhì)疏松的關(guān)系逐漸吸引了研究者的注意。國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道均表明，隨著糖尿病患者腎臟病情的加重，骨密度逐漸降低，骨質(zhì)疏松的患病率逐漸增高，且骨質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度與糖尿病腎病的病情正相關(guān)〔6～8〕。但糖尿病腎病繼發(fā)骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制尚未明確，其病因病機(jī)的研究成為亟待解決的問(wèn)題。本文對(duì)近年來(lái)糖尿病腎病繼發(fā)骨質(zhì)疏松的病因病機(jī)新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的病因病機(jī)認(rèn)識(shí)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)〔9〕，糖尿病腎病患者隨著腎病損害的加重，骨密度顯著降低，糖尿病腎病患者的血清N端骨鈣素低于正常蛋白尿的糖尿病患者，表明糖尿病腎病早期即開(kāi)始出現(xiàn)成骨細(xì)胞活性降低，新骨形成減少；同時(shí)，糖尿病腎病患者β-膠原降解產(chǎn)物水平高于正常蛋白尿的糖尿病患者，同時(shí)表現(xiàn)出破骨細(xì)胞活性增加和骨質(zhì)疏松程度加重。糖尿病腎病繼發(fā)骨質(zhì)疏松的病因病機(jī)主要如下。

1.1高血糖毒性 研究表明，高血糖可通過(guò)改變成骨細(xì)胞的生物礦化過(guò)程來(lái)降低患者骨礦物質(zhì)含量〔10〕。此外，由于長(zhǎng)期血糖水平和糖化血紅蛋白增高，機(jī)體會(huì)產(chǎn)生慢性缺氧，發(fā)生微血管病變，導(dǎo)致骨骼的血供及營(yíng)養(yǎng)不足，骨微結(jié)構(gòu)破壞，進(jìn)而影響骨的重塑，出現(xiàn)骨密度下降〔11〕。且高血糖環(huán)境下繼發(fā)的類(lèi)甲狀旁腺功能亢進(jìn)作用也會(huì)加劇骨質(zhì)疏松，機(jī)制為高血糖導(dǎo)致滲透性利尿，而滲透性利尿會(huì)促進(jìn)鈣、磷、鎂排出，導(dǎo)致鈣離子流失，血清鈣離子濃度降低；此外，腎小管的重吸收作用在高尿糖作用下處于抑制狀態(tài)，進(jìn)而使血清中的鈣、磷濃度繼續(xù)降低，導(dǎo)致甲狀旁腺激素水平增加，最終使骨吸收增加，骨量減少〔12〕。

1.2胰島素抵抗 胰島素通過(guò)結(jié)合成骨細(xì)胞表面存在的胰島素受體，直接刺激成骨細(xì)胞內(nèi)核苷酸合成，促使骨膠原形成。糖尿病患者因產(chǎn)生胰島素抵抗，胰島素對(duì)成骨細(xì)胞表面受體的結(jié)合作用明顯減弱，極大地降低了成骨細(xì)胞的活性〔13〕。此外，骨鈣素在胰島素抵抗時(shí)濃度降低，導(dǎo)致骨基質(zhì)消耗增加，骨吸收多于骨形成。

1.3氧化應(yīng)激反應(yīng) 相較于糖尿病患者，氧化應(yīng)激反應(yīng)在糖尿病腎病患者中更為嚴(yán)重，多種細(xì)胞因子、化學(xué)趨化因子在氧化應(yīng)激反應(yīng)中被活化，這些活化的因子成為了骨質(zhì)疏松發(fā)病的又一危險(xiǎn)因素。如長(zhǎng)期的高血糖患者機(jī)體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生廣泛的糖基化作用，機(jī)體內(nèi)出現(xiàn)過(guò)多的晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)，腎功能不全將導(dǎo)致AGEs降解、排泄減少，在體內(nèi)堆積，進(jìn)而導(dǎo)致間質(zhì)干細(xì)胞凋亡，成骨細(xì)胞表型的表達(dá)受到抑制，導(dǎo)致成骨細(xì)胞凋亡。同時(shí)，AGEs與AGE 受體結(jié)合過(guò)程中產(chǎn)生過(guò)多的細(xì)胞因子，如一氧化氮、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6等，會(huì)激活破骨細(xì)胞的活性，從而使骨吸收增加，骨量進(jìn)一步減少〔14,15〕。血清IL-6會(huì)刺激骨吸收，并且與骨密度呈負(fù)相關(guān)，可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)病〔16〕。有研究發(fā)現(xiàn)〔17〕，血清IL-6水平在糖尿病腎病患者中隨著尿蛋白排泄率的增加而增加。

1.4胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF) IGF有多種亞型，是一種多肽類(lèi)生長(zhǎng)因子，以IGF-1在骨質(zhì)疏松的調(diào)節(jié)中作用最大，IGF-1通過(guò)與骨原細(xì)胞的作用，實(shí)現(xiàn)增加成骨細(xì)胞數(shù)目、促進(jìn)骨基質(zhì)形成的作用；IGF-1還可在增加成骨細(xì)胞活性及骨吸收調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮作用，從而抑制骨膠原降解，維持骨量〔18〕。糖尿病腎病患者的IGF合成和釋放被高血糖所抑制，表達(dá)水平明顯下降，可能是其較易發(fā)生骨質(zhì)疏松的可能因素之一。

1.5腎病導(dǎo)致的骨代謝相關(guān)物質(zhì)的異常 腎小管有重吸收鈣磷的作用，糖尿病腎病患者腎小管重吸收鈣磷的作用下降，鈣磷代謝紊亂，尿鈣、血鈣平衡被打破，血清鈣離子減少，尿鈣排出增加，沉積的骨鈣總量減少。同時(shí)，由于患者體內(nèi)胰島素分泌不足，對(duì)蛋白質(zhì)的合成、分解代謝異常，導(dǎo)致骨合成所需的骨基質(zhì)蛋白減少，鈣磷無(wú)法有效沉積，骨合成受到影響〔19〕。1，25(OH)2，D3在骨質(zhì)代謝中也發(fā)揮重要作用，而腎臟是合成和分泌1，25(OH)2，D3的重要臟器，研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者1-α羥化酶活性在腎病早期即有下降，1，25(OH)2，D3合成減少，腸中鈣吸收能力降低，骨質(zhì)成熟障礙〔20〕。而1，25(OH)2，D3合成減少及血清鈣水平降低均可促進(jìn)甲狀旁腺激素釋放，導(dǎo)致甲狀旁腺功能亢進(jìn)。這種情況在糖尿病腎病患者中由于其滅活和排泄甲狀旁腺激素的能力降低顯得尤為明顯。在這一過(guò)程中，破骨細(xì)胞的活性由甲狀旁腺激素刺激增強(qiáng)，鈣吸收增加，骨鈣釋放入血，骨礦化降低，骨量減少〔21，22〕。而且，隨著腎功能的下降，排酸能力減退，為中和過(guò)多的酸性代謝產(chǎn)物，骨組織會(huì)釋放更多的鈣鎂離子，加之溶酶體酶的骨吸收作用，導(dǎo)致骨量下降。此外，糖尿病腎病時(shí)，骨保護(hù)素等骨調(diào)蛋白水平異常，抑制破骨細(xì)胞的分化、活化作用減弱，導(dǎo)致骨質(zhì)的破壞和吸收增強(qiáng)，骨密度降低〔23〕。研究發(fā)現(xiàn)〔23〕，在腎功能正常的糖尿病患者與健康人群比較時(shí)，兩者之間骨密度無(wú)明顯差異，表明糖尿病腎病可能是糖尿病患者骨密度下降的主要原因。

2 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的病因病機(jī)認(rèn)識(shí)

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)“骨質(zhì)疏松”并未提出明確的病名，根據(jù)骨質(zhì)疏松的臨床特征和發(fā)病特點(diǎn)，多數(shù)醫(yī)者將其歸為“骨痹”“骨枯”“骨萎”等范疇。《素問(wèn)·長(zhǎng)刺節(jié)論第五十五》曰：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹”，所描述的肢體沉重、抬舉無(wú)力、骨節(jié)疼痛等癥狀，與骨質(zhì)疏松不謀而合。而對(duì)于“糖尿病腎病”的病名，王熹·《外臺(tái)秘要》曰：“消渴，病有三……但腿腫，腳先瘦小，數(shù)小便者，此腎消病也”，提出了“腎消”病名，結(jié)合臨床特點(diǎn)，其為中醫(yī)學(xué)對(duì)糖尿病腎病最早的論述。根據(jù)歷代醫(yī)書(shū)相關(guān)內(nèi)容的描述，可將糖尿病腎病歸于“消腎”“腎消”等范疇。所以糖尿病腎病繼發(fā)骨質(zhì)疏松當(dāng)屬于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“腎消/消腎”繼發(fā)“骨痹/骨痿”的范疇。

關(guān)于糖尿病腎病繼發(fā)骨質(zhì)疏松的病機(jī)，雖然中醫(yī)古籍中沒(méi)有直接記載，但在關(guān)于消腎的經(jīng)典著作中曾有提及。在生理上，腎寄真陰、寓元陽(yáng)，為先天之本，腎主藏精，精生髓，髓可養(yǎng)骨，故骨為腎所主，“腎主身之骨髓”。《仁齋直指方論·消渴·消渴方論》曰：“熱伏于下，腎虛受之，腿膝枯細(xì)，骨節(jié)酸痛……小便多而濁，病屬下焦，謂之消腎”，提出消腎患者可并見(jiàn)骨病，病機(jī)為“熱伏于下，腎虛受之”。《醫(yī)鏡》云：“消腎之癥，骨瘦腿疼，宜滋腎水”，提出消腎患者除見(jiàn)尿頻，亦可見(jiàn)“骨瘦腿疼”等癥，從癥狀描述看，并發(fā)有骨萎，治療上“宜滋腎水”，可推測(cè)消腎繼發(fā)骨萎的病機(jī)為“腎精不足”。歷代醫(yī)者認(rèn)為，“精傷則骨酸痿厥”“腎虛則骨枯髓減”，可見(jiàn)“腎虛精虧”是消腎繼發(fā)骨萎的基本病機(jī)。李富震等〔24〕通過(guò)研究中醫(yī)藥治療該病的古今文獻(xiàn)，認(rèn)為其病機(jī)以脾腎等臟腑之虛為本，氣血紊亂、脈絡(luò)瘀滯而致的痰瘀互結(jié)為標(biāo)，治以補(bǔ)腎健脾、活血通絡(luò)。林璽等〔25〕則通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析治療糖尿病性骨質(zhì)疏松的常用中藥，發(fā)現(xiàn)主要涉及補(bǔ)益藥、活血祛瘀藥、祛風(fēng)濕藥等，其中補(bǔ)益藥的占比及使用頻次最高，其次為活血祛瘀藥。以方測(cè)證，推測(cè)該病屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，治療以補(bǔ)虛為主、化瘀通絡(luò)為輔。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)益藥以補(bǔ)腎為主，兼顧肝脾，其中以補(bǔ)腎陽(yáng)藥最多，可見(jiàn)腎陽(yáng)虛為該病的主要病理變化，治療上以溫補(bǔ)腎陽(yáng)、滋補(bǔ)肝腎、活血通絡(luò)為主。縱觀各家學(xué)說(shuō)，“消腎”并發(fā)“骨萎”的病因病機(jī)可歸結(jié)為消渴陰虛內(nèi)熱，日久不愈，耗氣傷腎，腎氣漸虧，而致氣虛失攝，腎精虛衰，久則腎不主骨，骨失所養(yǎng)，骨枯髓減，最終導(dǎo)致骨質(zhì)枯槁，骨痛酸軟，痿弱無(wú)力，發(fā)為“骨痿”。可見(jiàn)多從“腎虛精虧、脈絡(luò)瘀阻”立論，探討糖尿病腎病與骨質(zhì)疏松的關(guān)系〔26，27〕。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)骨質(zhì)疏松病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)雖有不同，但具有較多的相似性。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)在有關(guān)骨質(zhì)疏松的共識(shí)文件〔28〕中，明確了性腺功能的衰退是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松發(fā)病的主要原因。下丘腦-垂體-性腺軸功能紊亂，性腺功能下降，導(dǎo)致雌激素的合成與分泌功能下降，成骨細(xì)胞形成減少，功能減退，成骨作用減少；破骨細(xì)胞的形成和募集增加，破骨增強(qiáng)；成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞出現(xiàn)負(fù)平衡，最終導(dǎo)致骨量減少。該發(fā)病機(jī)制與中醫(yī)學(xué)對(duì)骨質(zhì)疏松的認(rèn)識(shí)相吻合。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為人體衰老時(shí)，則腎氣衰，腎精虛少，骨髓化源不足，不能滋養(yǎng)骨骼，而致骨髓空虛，骨失所養(yǎng)，骨礦物質(zhì)含量下降，進(jìn)而發(fā)生“骨萎”“骨枯”“骨痹”“虛勞”等癥。中醫(yī)認(rèn)為“腎主骨，腎虛則骨萎”的病機(jī)與西醫(yī)“下丘腦-垂體-性腺軸功能紊亂導(dǎo)致骨質(zhì)疏松”的理論具有一致性。

綜上，糖尿病腎病是糖尿病患者繼發(fā)骨質(zhì)疏松的重要危險(xiǎn)因素，主要病因病機(jī)為高血糖毒性、胰島素抵抗、腎病導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)及骨代謝相關(guān)物質(zhì)的異常等。對(duì)于糖尿病腎病患者應(yīng)定期檢查骨密度，以早期發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松，早診斷、早干預(yù)。同時(shí)，應(yīng)積極控制血糖，保護(hù)腎功能，延緩腎病的進(jìn)展，減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生。