運(yùn)動(dòng)對(duì)阿爾茨海默病和帕金森病的保護(hù)作用機(jī)制

任可欣

(吉林師范大學(xué)體育學(xué)院，吉林 四平 136000)

阿爾茨海默病(AD)和帕金森病(PD)是兩種常見的神經(jīng)退行性疾病，在老年人群中患病率較高。神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生與遺傳和環(huán)境有關(guān)，其發(fā)展是漸進(jìn)的、不可逆的，可導(dǎo)致認(rèn)知和(或)運(yùn)動(dòng)障礙。隨著人口老齡化，該病的患病率逐年增高，但其發(fā)生機(jī)制還不十分清楚。目前大量研究指出，運(yùn)動(dòng)是神經(jīng)退行性疾病有效的干預(yù)方式，能減弱或限制其發(fā)展。本文就運(yùn)動(dòng)對(duì)AD和PD的保護(hù)作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 AD

1.1運(yùn)動(dòng)對(duì)AD的作用

1.1.1運(yùn)動(dòng)對(duì)AD的預(yù)防作用 大多數(shù)關(guān)于運(yùn)動(dòng)與認(rèn)知衰退風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的研究，都支持運(yùn)動(dòng)能延緩老年人AD和癡呆發(fā)病的觀點(diǎn)。白石等〔1〕研究發(fā)現(xiàn)大鼠1.8 w的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)后，延緩了AD的形成，并且明顯阻礙了大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力。Norton等〔2〕在2010年發(fā)現(xiàn)世界和歐洲的AD病例中分別有12.7%和20.3%歸因于身體不活動(dòng)。美國對(duì)1 740例65歲以上受試者的研究發(fā)現(xiàn)，每周運(yùn)動(dòng)3次以上(超過15 min/次的步行、騎自行車、游泳、有氧運(yùn)動(dòng)、節(jié)奏、力量訓(xùn)練、伸展或其他活動(dòng))，癡呆的發(fā)生率為每年13‰，而對(duì)于每周鍛煉次數(shù)少于3次的受試者，癡呆的發(fā)生率為每年19.7‰〔3〕。說明運(yùn)動(dòng)是預(yù)防AD發(fā)生的有效的方法和手段。

1.1.2運(yùn)動(dòng)對(duì)AD的治療作用 AD是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，至今沒有十分有效的治療方法。而運(yùn)動(dòng)在改善AD患者癥狀方面有良好的作用。如有規(guī)律的簡單步行練習(xí)與AD受試者認(rèn)知能力的改善〔根據(jù)簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)估〕相關(guān)〔4〕；12 w快步走輔助常規(guī)治療可有效改善AD患者的睡眠障礙〔5〕；乒乓球運(yùn)動(dòng)結(jié)合補(bǔ)充葉酸、VB121年后，AD患者日常生活能力、精神狀況得到明顯改善〔6〕；2個(gè)月的等速肌力訓(xùn)練對(duì)AD患者的平衡能力、運(yùn)動(dòng)能力的改善效果顯著〔7〕。由于AD與低肌肉質(zhì)量和強(qiáng)度相關(guān)，所以肌肉力量訓(xùn)練對(duì)于AD患者是至關(guān)重要的。平衡訓(xùn)練已被證明能提高中至重度AD患者的姿勢能力，從而減少后期跌倒的風(fēng)險(xiǎn)〔8〕。

雖然適合不同程度AD患者的最佳運(yùn)動(dòng)方案還有待研究，但多種運(yùn)動(dòng)方式結(jié)合的訓(xùn)練(包括有氧運(yùn)動(dòng)、肌肉力量、平衡/協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng))顯然比單一運(yùn)動(dòng)方式效果更佳，這為AD患者的治療或延緩病情的發(fā)展提供了非藥物治療的有力的幫助。

1.2運(yùn)動(dòng)對(duì)AD患者的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制 運(yùn)動(dòng)對(duì)AD保護(hù)作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)，多數(shù)是通過動(dòng)物模型研究獲得的。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練作為一種特殊的干預(yù)方式，可通過減少β-淀粉樣蛋白(Aβ)的生成，進(jìn)而降低炎癥因子的表達(dá)〔9〕，起到神經(jīng)保護(hù)的作用。如轉(zhuǎn)基因AD(TgCRND8)小鼠在跑步機(jī)上跑16 w，與對(duì)照組相比，β-淀粉樣前體蛋白水平降低〔10〕，4 w有氧跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可改善SD大鼠Aβ引起的P38/氨基末端激酶(JNK)兩種信號(hào)因子的過度磷酸化，同時(shí)也阻止了細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)磷酸化水平的降低。說明有氧運(yùn)動(dòng)能通過調(diào)節(jié)不同絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)類激酶來改善 Aβ引起的炎癥反應(yīng)，起到神經(jīng)保護(hù)作用及改善認(rèn)知功能的作用〔9〕。有氧運(yùn)動(dòng)還可減輕因Aβ1-42毒性導(dǎo)致的海馬組織受損及空間學(xué)習(xí)記憶能力障礙，這種作用可能與有氧運(yùn)動(dòng)能調(diào)節(jié)Aβ1-42誘發(fā)的海馬炎癥反應(yīng)狀態(tài)有關(guān)〔11〕。運(yùn)動(dòng)也能改善腦的可塑性，8 w跑臺(tái)訓(xùn)練可增加AD模型大鼠海馬組織腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、突觸素(SYP)、突觸后致密物(PSD)-95、磷酸化-蛋白激酶B(PAkt)的蛋白表達(dá)，可能與海馬神經(jīng)元樹突密度增加有關(guān)，或許是AD模型大鼠的記憶能力改善和突觸可塑性變化的基礎(chǔ)〔12〕。長期小強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)減少APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠BDNF代償性合成增加。ERK/環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)參與調(diào)節(jié)跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠學(xué)習(xí)和記憶損害的保護(hù)作用〔13〕。

人體研究中，運(yùn)動(dòng)對(duì)腦功能好處的依據(jù)來自于成像技術(shù)。如4次/w、持續(xù)12 w的40 min的運(yùn)動(dòng)(跑步、腳踏車和爬樓梯)可增加海馬齒狀回的腦血流量，這可能改善神經(jīng)形成〔14〕。另一項(xiàng)研究顯示，1年中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)(3 d/w，40 min/次，最大心率儲(chǔ)備的60%～75%，共7 w)增加了海馬體積；這種運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練還與老年健康受試者血漿BDNF濃度增加有關(guān)〔15〕。此外，AD患者血漿BDNF水平與運(yùn)動(dòng)水平之間有顯著相關(guān)性，有氧運(yùn)動(dòng)(3次/w，1 h/次，持續(xù)6個(gè)月)可增加某些前額葉和顳葉的灰質(zhì)和白質(zhì)體積〔16〕。

2 PD

2.1運(yùn)動(dòng)對(duì)PD的作用

2.1.1運(yùn)動(dòng)對(duì)PD的預(yù)防作用 大量研究數(shù)據(jù)顯示，運(yùn)動(dòng)也能預(yù)防PD的發(fā)生。在35～39歲和過去10年這兩個(gè)階段進(jìn)行中度以上強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)，對(duì)PD的保護(hù)作用非常大，比在同一時(shí)期不運(yùn)動(dòng)的人罹患PD的風(fēng)險(xiǎn)低40%〔17〕。一項(xiàng)為期1年的涉及143 325例受試者的縱向研究發(fā)現(xiàn)，參加騎車、網(wǎng)球運(yùn)動(dòng)(強(qiáng)度較大的運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目)的人比沒有進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練或進(jìn)行低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)(走路或跳舞)的人患PD的風(fēng)險(xiǎn)低40%〔18〕。Garraux〔19〕指出，發(fā)展為PD的風(fēng)險(xiǎn)還與工作性質(zhì)有關(guān)，久坐人群(如教師、醫(yī)生和公務(wù)員)的患病風(fēng)險(xiǎn)高于體力勞動(dòng)者(如建筑工人)。

2.1.2運(yùn)動(dòng)對(duì)PD的治療作用 PD是以進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)性損傷為特征。這些損害使許多患者傾向于久坐的、減少運(yùn)動(dòng)的生活方式，進(jìn)而造成更嚴(yán)重的后果〔20〕。長時(shí)間中度以上強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可能減緩PD患者病情的發(fā)展。PD患者與健康人相比，能量消耗少29%，因此導(dǎo)致病情的惡化、運(yùn)動(dòng)障礙增加〔21〕。運(yùn)動(dòng)是PD的非藥物治療方法，能有效降低疾病的有害影響。

中國傳統(tǒng)體育項(xiàng)目在治療和緩解PD癥狀方面效果顯著。1 h/d八段錦練習(xí)，持續(xù)10個(gè)月，對(duì)輕中度PD 患者運(yùn)動(dòng)能力、抑郁狀態(tài)及日常生活能力的改善是有益且有效的〔22〕。10 w 1 h/d的健身氣功鍛煉可改善輕中度PD患者運(yùn)動(dòng)功能，尤其是患者的平衡能力，對(duì)患者的焦慮情緒亦能起到一定程度緩解作用，值得臨床推廣〔23〕。16 w 40 min/d 24式楊氏太極拳練習(xí)，對(duì)改善PD患者認(rèn)知功能和提高生活質(zhì)量具有積極意義〔24〕。

PD臨床主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢步態(tài)障礙。運(yùn)動(dòng)改善PD患者運(yùn)動(dòng)功能的效果是明確的。運(yùn)用運(yùn)動(dòng)療法結(jié)合太極拳對(duì)PD患者的平衡能力、運(yùn)動(dòng)功能及日常生活活動(dòng)能力具有顯著的提高作用〔25〕。瑜伽+動(dòng)感單車訓(xùn)練可有效改善PD 的運(yùn)動(dòng)功能障礙，提高患者日常生活能力〔26〕。Herman等〔27〕分析表明，一次跑步機(jī)訓(xùn)練可改善PD患者步行的速度和步幅的長度，效果持續(xù)15 min。Falvo等〔28〕強(qiáng)調(diào)了抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)減輕PD患者癥狀的重要性。運(yùn)動(dòng)對(duì)于PD患者減輕癥狀的輔助治療作用，已經(jīng)得到公認(rèn)，但是對(duì)于不同的患者的最佳的運(yùn)動(dòng)方案，還有待于進(jìn)一步確定。

2.2運(yùn)動(dòng)對(duì)PD患者的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制 運(yùn)動(dòng)對(duì)PD的保護(hù)作用機(jī)制均來自于動(dòng)物模型研究。PD動(dòng)物體內(nèi)有能引起多巴胺缺乏的毒素，而體育鍛煉可減少由這種毒素引起的行為和神經(jīng)生物學(xué)缺陷，這些神經(jīng)保護(hù)作用可能涉及神經(jīng)營養(yǎng)因子(如神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子)的激活〔29〕。運(yùn)動(dòng)還可保護(hù)多巴胺神經(jīng)元免受炎癥性損傷，這與增加的BDNF濃度有關(guān)〔30〕。此外，運(yùn)動(dòng)可能減輕PD狀態(tài)下觀察到的基底節(jié)皮質(zhì)驅(qū)動(dòng)的高興奮性〔31〕。

慢性PD小鼠進(jìn)行18 w的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后，抑制了神經(jīng)多巴胺細(xì)胞和其他功能指標(biāo)的丟失，平衡失調(diào)癥狀也明顯減輕。研究發(fā)現(xiàn)慢性PD小鼠運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的神經(jīng)元和行為恢復(fù)與線粒體功能改善及膠質(zhì)細(xì)胞系衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子水平增加有關(guān)〔32〕。對(duì)PD大鼠進(jìn)行有氧訓(xùn)練，每次持續(xù)20～60 min，5 d/w，持續(xù)4 w，可恢復(fù)背紋狀體中膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)的表達(dá)，表明運(yùn)動(dòng)對(duì)PD大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生有益作用〔33〕。上述研究說明了運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)保護(hù)作用。

小腦功能與運(yùn)動(dòng)能力密切相關(guān)，運(yùn)動(dòng)對(duì)小腦也有神經(jīng)保護(hù)作用。大鼠(5～23月齡)在水平跑步機(jī)上以20 m/min的速度跑20 min，2次/d，5 d/w，持續(xù)18個(gè)月后，控制運(yùn)動(dòng)和平衡能力明顯改善。且久坐大鼠的浦肯野細(xì)胞比運(yùn)動(dòng)大鼠少11%，浦肯野細(xì)胞體體積小9%，運(yùn)動(dòng)老齡大鼠的浦肯野細(xì)胞數(shù)與年輕大鼠相同。這些發(fā)現(xiàn)表明，與年齡相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)部分退化性變化的程度取決于早期的生活方式和健康習(xí)慣，并可通過體育鍛煉加以預(yù)防或延遲〔33〕。

綜上，盡管目前對(duì)AD和PD的病理生理學(xué)已經(jīng)了解很多，對(duì)其發(fā)生的病因也有了新的認(rèn)識(shí)，但是至今為止還沒有藥物能有效、持續(xù)地預(yù)防或減輕這些神經(jīng)退行性病變癥狀。大量的研究證實(shí)，規(guī)律的運(yùn)動(dòng)對(duì)于維持和減緩AD和PD患者的功能下降至關(guān)重要。未來的研究應(yīng)該關(guān)注AD患者和PD患者的最佳運(yùn)動(dòng)方案，如運(yùn)動(dòng)形式(有氧運(yùn)動(dòng)、力量訓(xùn)練、平衡/協(xié)調(diào)性訓(xùn)練)的選擇，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的大小、運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間和運(yùn)動(dòng)頻率等。此外，人體在哪個(gè)生命階段(兒童期、青春期、青年期、中年期、老年期)開始運(yùn)動(dòng)，預(yù)防AD和PD的效果最好，也應(yīng)該引起科研人員的關(guān)注。