老年糖尿病患者合并認知衰弱的研究進展

鄧祺丹 吳培 高靖雯 楊逸輝 張偉 廖力

(南華大學護理學院，湖南 衡陽 421001)

糖尿病的患病率隨著年齡的增長而增加，據國際糖尿病聯盟統計，截至2017年，近1/3的中國糖尿病患者(29.8%)高于65歲，且在75～79歲這一階段達到峰值(22%)〔1〕。老年糖尿病患者常合并發生老年綜合征，如認知障礙、衰弱等，同時存在的身體衰弱和認知障礙被稱為認知衰弱，會增加老年糖尿病患者住院、死亡等不良健康結局的發生風險〔2，3〕。作為在衰弱基礎上發展而來的新概念，國外已經對認知衰弱測量工具的編制及改良、認知衰弱的預后及干預方案等開展了較為廣泛的研究；國內對認知衰弱的研究尚局限于社區老年人流行病學調查，老年糖尿病這一人群的認知衰弱情況未見報道〔3～6〕。本文對認知衰弱的定義及評估、認知衰弱與老年糖尿病的關系及干預措施進行綜述。

1 認知衰弱

1.1認知衰弱的定義 老年人常共同存在認知障礙和身體衰弱，國外的一些證據表明〔7，8〕，無論是在橫斷面研究還是在縱向研究中，身體衰弱和認知障礙均存在某種聯系，這引起了人們對認知衰弱概念的關注。認知衰弱最先由Paganini-Hill等〔9〕提出，用于研究時鐘繪圖測試對阿爾茲海默病的預測作用。2006年，Panza等〔10〕將其用來描述血管危險因素在調節與年齡相關的認知衰退風險中的潛在作用，但并未準確定義認知衰弱。在2013年，國際營養與老齡學會(IANA)和國際老年學和老年病學協會(IAGG)共識小組〔11〕將認知衰弱定義為：在無臨床癡呆診斷的情況下，同時存在身體衰弱(衰弱表型評分≥3分)和輕度認知障礙〔臨床癡呆評定量表(CDR)=0.5〕。說明認知衰弱是一種病理性腦老化和神經退行性病變的先兆，具有潛在的可逆性。然而，該概念仍存在缺陷，CDR評分=0.5分即為認知障礙的標準，無法完全識別認知衰弱的異質性。老年人在住院期間身體環境可能為了應對極端壓力而發生變化，使CDR評分上升，但實際上并沒有出現認知障礙，限制了其臨床應用〔12〕。因此，Ruan等〔13〕在2015年進行改進，將其分為可逆和潛在可逆的認知衰弱兩個亞型，其中，可逆的認知衰弱被定義為存在身體衰弱/衰弱前期和主觀認知衰退(CDR=0)，潛在可逆的認知衰弱被定義為身體衰弱/衰弱前期和輕度認知障礙(CDR=0.5)。

1.2認知衰弱的評估 有效的認知衰弱篩查和診斷工具的開發將有助于早期診斷、早期干預和預防不良結局，目前評估認知衰弱的工具種類繁多，但尚缺乏評估“金標準”。基于認知衰弱的定義，需從身體衰弱和認知功能兩方面評估。

1.2.1身體衰弱評估工具 回顧文獻發現，大部分研究使用衰弱表型〔14〕評估身體衰弱情況。該評估工具基于Fried提出的表型模型所構建，從體重下降、虛弱、步行緩慢、低體力活動、疲勞5個方面來評估。也有學者建議使用快速檢查身體衰弱的臨床篩查工具，如FRAIL量表、臨床衰弱量表等，以滿足臨床醫生日常檢查的要求〔15〕。然而，基于缺陷積累模型構建的衰弱指數并不被倡導使用，原因在于其從多個維度評價衰弱情況，更適合于健康管理而不是身體衰弱評估。

1.2.2認知功能評估工具 與身體衰弱評估時多數選擇同一種工具有所區別的是，認知功能的評估方式呈現出較大差異。最常用的評估工具是迷你精神狀態檢查(MMSE)〔16〕，其他工具還包括蒙特利爾認知評估(MoCA)〔17〕、正面評估電池〔18〕、五單詞測試〔19〕、連線測驗A和B〔20〕等。生物標志物及成像技術(磁共振成像、正電子發射斷層掃描)也可用來評估認知功能并排除神經系統疾病。

盡管IANA-IAGG共識小組對認知衰弱評估工具的選擇提出了建議，即使用衰弱表型和CDR，但目前還沒有驗證性臨床研究結果支持這一建議，在臨床中準確篩查認知衰弱的最佳工具組合尚不清楚，需要更多的前瞻性研究加以驗證。

2 糖尿病與認知衰弱的聯系

根據IAGG共識小組〔11〕的定義，認知衰弱是身體衰弱和認知障礙的共同存在的結果，過去的大部分研究都是單獨探討糖尿病與身體衰弱或認知障礙的關系，較少專門調查糖尿病患者的認知衰弱情況。研究表明，糖尿病、認知障礙、衰弱3者間關系密切，糖尿病會促進身體衰弱和認知障礙的發生發展，身體衰弱和認知障礙的共存也對糖尿病患者的不良健康結局產生協同作用〔2〕。

2.1糖尿病與身體衰弱的聯系 糖尿病與身體衰弱的發生、發展相互影響和促進，二者具有相似的發病機制。一方面，糖尿病促進身體衰弱的發生。糖尿病患者的高血糖狀態和骨骼肌再生障礙會導致肌細胞體積減少及肌肉力量減退，增加身體衰弱的發生風險〔21〕。糖尿病并發癥如神經病變及合并疾病如慢性腎病、高血壓等，也會導致患者骨骼肌肌肉萎縮，加速身體衰弱的發生〔22，23〕。此外，有研究表明低血糖會增加老年糖尿病患者衰弱、失能和殘疾的風險。在日本的一項前瞻性研究〔24〕中，糖化血紅蛋白(HbA1c)水平與糖尿病患者衰弱情況呈線性相關，隨著HbA1c水平的下降，衰弱情況顯著加重，原因可能在于低血糖會增加糖尿病患者跌倒及髖部骨折的風險，間接促進身體衰弱的發展。另一方面，身體衰弱能預測老年糖尿病患者的不良健康結局。作為一種與營養不良、體重減輕相關的消耗性疾病，身體衰弱不僅會加速骨骼肌力量減退，還可能導致血糖水平下降，增加低血糖的風險。臺灣一項涉及56萬糖尿病患者的大型隊列研究〔25〕結果顯示，發生衰弱的糖尿病患者死亡風險比為1.25(95%CI：1.15～1.36)，住院的風險比為1.25(95%CI：1.18～1.33)，衰弱是識別具有高死亡風險糖尿病患者的有力預測因子。

2.2糖尿病與認知障礙的聯系 橫斷面研究和隊列研究的結果表明〔26～28〕，糖尿病患者認知障礙發生率比非糖尿病患者高出1.5～2.5倍，且隨年齡的增長發生風險增加。糖尿病患者的大腦頂葉、顳葉存在廣泛的缺血性改變及萎縮，發生機制可能是通過增加腦部胰島素抵抗導致胰島素信號受損，從而加速神經功能障礙和認知功能下降〔29〕。高血糖和低血糖均在其中起重要作用。持續高血糖狀態引起的厭氧代謝會加重酸中毒，促進神經元損傷和內皮功能障礙，損害腦細胞和中樞神經系統，從而導致認知功能障礙的發生發展。糖尿病控制和并發癥試驗(DCCT)/糖尿病干預和并發癥流行病學研究(EDIC)對1 144例糖尿病患者隨訪了18年，發現長時間的高HbA1c水平、糖尿病腎病與患者的認知功能下降相關〔30，31〕。嚴重的低血糖會對大腦皮層的神經元細胞產生損害，大腦對葡萄糖格外敏感，且葡萄糖作為主要的能量來源，不能合成或儲存在大腦中。短暫性低血糖可能導致認知功能的可逆性損害，持續或嚴重的低血糖則可能會導致永久性的神經元損傷。愛丁堡2型糖尿病研究〔32〕中，存在嚴重低血糖病史與患者較差的初始認知能力相關，并且在隨訪4年后該人群認知功能的下降速度更快。在新診斷的老年糖尿病患者中，也有研究表明低血糖會增加認知功能障礙的風險。Aung等〔33〕調查了1 066例年齡在60～75歲之間的2型糖尿病患者，在調整糖尿病、血管疾病和其他潛在混雜因素后，自我報告曾發生嚴重低血糖的患者認知能力明顯下降。但也有部分研究結果〔34〕提示低血糖與認知障礙無相關性，低血糖與認知障礙間的關系尚未達成一致，仍需要進一步研究。

2.3糖尿病、身體衰弱及認知障礙的聯系 身體衰弱與認知障礙間存在雙向關系：衰弱增加了認知障礙的風險，認知障礙也會增加衰弱的發生風險，兩者共同促進了衰老的發生。一項納入了16項研究的系統評價〔6〕發現在橫斷面研究中，與社區正常人群相比，衰弱人群存在更高的認知障礙發生率(20%)，縱向研究的結果說明身體衰弱是認知功能下降的預測因子，并且這種關聯是可逆的，即認知障礙同樣可預測衰弱的發生。解釋這種聯系的機制尚不清楚，可能是由于共同的病理因素，如慢性炎癥、氧化應激、激素、營養模式、心血管疾病和心理健康因素等〔35〕。基于身體衰弱與認知障礙間的這種雙向關系，學者們提出了認知衰弱的概念，認為認知衰弱可預測不良健康結局，近年的研究也支持這一觀點。Solfrizzi等〔36〕分析意大利縱向老齡化研究的數據發現，隨訪3.5年后，處于潛在可逆性認知衰弱狀態的老年人發生殘疾的風險增加，可逆性認知衰弱的老年人全因死亡風險增加(HR：1.74，95%CI：1.07～2.83)。Aliberti等〔3〕跟蹤調查7 338例65歲以上的老年人8年，結果顯示同時評估身體衰弱和認知障礙可更準確地識別失能和死亡風險人群。

在糖尿病人群中，認知衰弱對不良健康結局的預測價值更為顯著。Thein等〔2〕對2 696例年齡≥55歲的新加坡人群進行長達11年的隨訪，發現糖尿病患者的死亡率在僅患有認知障礙的個體中增加了2倍，僅發生身體衰弱的個體增加了4倍，在同時患有認知障礙和身體衰弱的人中增加了13倍，這兩者的協同作用增加了糖尿病不良健康結局的風險。Abdelhafiz等〔37〕在2019年的一篇系統綜述中提出，低血糖可能在2型老年糖尿病患者身體衰弱和認知功能的循環關系中發揮核心作用。低血糖與身體衰弱、認知障礙間均存在雙向關系。低血糖會增加認知障礙的風險，認知障礙又可能會出現無法完成自我護理及用藥不當等情況，導致低血糖或高血糖風險增加，并形成惡性循環。同樣，低血糖會增加身體衰弱的發生風險，身體衰弱中生理儲備減少和體重明顯減輕的癥狀可能導致血糖水平不穩定及糖尿病狀態惡化，增加低血糖風險。但這一觀點缺乏大樣本前瞻性隊列研究的證據支持。此外，是否有其他因素在糖尿病患者的身體衰弱、認知障礙間起作用尚未明了，值得未來的進一步探討。

3 干 預

目前國內尚缺乏關于認知衰弱的干預研究，國外在身體衰弱的研究基礎上對認知衰弱的干預措施進行了完善。對于發生認知衰弱的糖尿病患者來說，控制血糖、運動干預、多模式干預為主要干預手段，應及早對其采取合適的干預措施。

3.1控制血糖 臨床實踐證據表明〔38〕，對糖尿病患者的強化血糖控制顯著增加了低血糖發生風險，當嚴格控制HbA1c水平低于7.0%時，嚴重低血糖的發生風險增加了1.5～3.0倍。因此，針對合并認知衰弱的老年糖尿病患者，應適當放寬血糖控制目標，合理降糖。國內外有關糖尿病的指南均強調應個體化控制血糖，并且根據患者的不同情況推薦合適的HbA1c水平范圍。《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》〔39〕建議，對患有多種慢性疾病或2項以上日常活動能力受損或輕、中度認知障礙的糖尿病患者，合理的HbA1c水平應低于8.0%。除HbA1c外，低血糖高風險患者如胰島素治療患者的日常血糖監測同樣重要。日血糖值波動及HbA1c水平不穩定與老年糖尿病患者較差的認知功能、較高死亡率和灰質萎縮增加相關，但目前還沒有指南推薦合并認知衰弱的老年糖尿病患者的合理血糖波動范圍〔40，41〕。因此，醫護人員應為這一人群制定個體化降糖方案，不宜過于嚴格控制血糖，而應保證患者日血糖值波動穩定，避免低血糖事件的發生。

3.2運動干預 許多研究表明，運動有助于控制血糖、增強肌肉力量、增加人腦灰質和白質體積、促進腦血管的舒張供血，從而改善老年人的活動能力和認知功能。2018年的一項Meta分析和系統評價發現〔42〕，中等強度的有氧運動和阻力訓練可改善50歲以上人群的認知功能，無論其基線認知狀態如何。Liu等〔43〕將來自美國多個中心的1 635例年齡≥70歲的老年人隨機分為干預組(818例)和對照組(805例)，干預內容包括力量訓練、靈活性訓練、平衡訓練和有氧運動，干預24 w后，發現干預組的參與者發生認知衰弱的概率較對照組降低了21%，表明中等強度的身體活動可減少認知衰弱的發生風險。韓國的一項隨機對照試驗中〔44〕，將45例社區老年人分為干預組(22例)和對照組(23例)，干預組進行高速阻力運動訓練，對照組僅進行平衡訓練和拉伸訓練，持續4個月。結果表明阻力運動訓練可顯著改善老年人的認知功能、身體功能和握力，但衰弱評分無顯著性差異，可能與樣本量過小、干預時間較短有關。盡管已經有很多研究評估了運動干預單獨在身體衰弱人群或認知障礙人群的有效性，但專門針對認知衰弱人群運動干預效果的隨機對照試驗較少，需要更多研究來驗證。

3.3多模式干預 認知衰弱受多種因素的影響，由此研究人員提出了運動干預、營養支持、認知訓練相結合的多模式干預方式。Ng等〔45〕在新加坡進行的一項隨機對照試驗中，將246例老人隨機分為營養支持組、認知訓練組、運動干預組、聯合干預組和常規對照組，接受為期6個月不同的干預，結果顯示運動干預、認知訓練和聯合干預對膝關節力量的改善最為明顯，營養干預對活動能力的改善最明顯，運動干預對步態速度的改善最明顯，但該研究未測量對認知功能的影響。隨后，芬蘭一項長達兩年的隨機對照試驗表明〔46〕，結合地中海飲食、運動和認知訓練的多模式干預有效減緩了老年人的認知功能下降。2017年的一項系統評價顯示〔47〕，多模式干預措施比單方面干預對衰弱狀態的改善、肌肉質量和力量的提高更有效。另外，針對發生認知衰弱的老年糖尿病患者，還應將藥物治療、心理干預等方面納入多模式干預中，以改善甚至扭轉認知衰弱的進展，減緩不良健康結局的發生發展。

綜上，從2013年正式定義認知衰弱的概念以來，國內對認知衰弱的研究尚處于起步階段，國外學者對其展開了不斷地探索研究。目前，認知衰弱的定義仍存在爭議，準確篩查認知衰弱的最佳工具組合也尚且沒有達成共識。大部分研究選擇衰弱表型和MMSE進行認知衰弱的篩查，但這對工具組合的有效性和可靠性如何尚未明了，需要更多臨床證據加以驗證。糖尿病、身體衰弱與認知障礙三者關系緊密，低血糖可能在糖尿病患者認知衰弱的發展中發揮核心作用，低血糖如何作用及是否有其他因素的作用值得進一步探究。認知衰弱可預測老年糖尿病患者的不良健康結局如殘疾、跌倒、死亡等，及早對糖尿病患者進行認知衰弱的篩查，并采取有效的干預措施十分重要。但目前關于發生認知衰弱的糖尿病患者的研究較少，缺乏隨機對照試驗對干預效果的驗證，未來可進行更多研究，以構建并完善適應中國國情的干預方案。