血漿同型半胱氨酸與腦小血管病的關(guān)系研究

丁紅梅 耿德勤

腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是指多種病因引起的腦白質(zhì)和灰質(zhì)的缺血或出血性損害,主要是顱內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈的病變引起的臨床綜合征［1］。因CSVD 臨床癥狀的多變性,并且缺乏特異性,其診斷主要依賴于神經(jīng)影像學(xué)上表現(xiàn),可有腔隙性腦梗死(LI)、腦白質(zhì)病變(WML)、腦微出血、血管周圍間隙擴(kuò)大和腦萎縮等表現(xiàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì),全球 CSVD 約占缺血性卒中的 1/4,而我國(guó)CSVD 約占缺血性卒中的50%,尤其老年人中CSVD檢出率極高。CSVD 不僅能增加患者患有其他類型卒中的風(fēng)險(xiǎn),更是認(rèn)知功能下降、情感障礙、步態(tài)異常等臨床癥狀出現(xiàn)的重要危險(xiǎn)因素［2］。據(jù)調(diào)查發(fā)現(xiàn),約有45%的癡呆是由CSVD 引起,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和社會(huì)功能,給家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是一種含硫氨基酸,是蛋氨酸代謝過程中的重要產(chǎn)物,正常人體內(nèi)的Hcy 水平偏低［3］。近年來研究發(fā)現(xiàn),Hcy 作為血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,尤其是缺血性卒中,大部分研究提示高Hcy 是腦梗死的危險(xiǎn)因素［4,5］。本研究選取了本院收治的139 例CSVD 患者,進(jìn)一步研究血漿Hcy 水平異常與CSVD 之間的關(guān)系,為臨床提供診治和預(yù)防的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年7 月～2019 年7 月本院收治的139 例CVSD 患者作為CVSD 組。其中男73 例,女66 例；年齡38～88 歲,平均年齡(68.07±10.03)歲；合并高血壓患者121 例,合并冠心病患者95 例。選取同期健康體檢正常者150 例作為對(duì)照組。

1.2 影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn) CVSD 患者頭顱磁共振成像(MRI)檢查符合下列標(biāo)準(zhǔn)之一：LI：MRI 表現(xiàn)為直徑在3～20 mm 范圍內(nèi)的T1 加權(quán)像(T1WI)呈低信號(hào)、T2 加權(quán)像(T2WI)呈高信號(hào)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)呈低信號(hào)、周圍環(huán)以高信號(hào)帶的病灶,位于大腦皮層下、基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干或小腦部位；WMH：MRI 表現(xiàn)為大小不等的T1WI 呈等或低信號(hào),T2WI 和FLAIR 呈高信號(hào)的病灶,一般位于腦深部白質(zhì)及側(cè)腦室周圍。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①LI 由心源性和大動(dòng)脈粥樣硬化性引起的患者；②WML 由自身免疫性、炎癥性疾病、多發(fā)性硬化、腫瘤等疾病引起的患者；③嚴(yán)重心臟、肝臟、腎臟功能不全的患者；④近期服用過維生素制劑等影響血漿 Hcy 水平的服藥者；⑤不能檢查MRI 的患者。

1.4 方法

1.4.1 一般資料的采集 收集兩組研究對(duì)象的基本情況：性別、年齡、身高、體重、吸煙史、飲酒史、既往心腦血管病史、高血壓病、糖尿病、脂代謝紊亂等。

1.4.2 生化指標(biāo)的檢測(cè) 兩組研究對(duì)象于采血前一晚低脂飲食,第2 天清晨空腹時(shí)采取肘靜脈血 5 ml 分離血清,采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血糖(GLU)、總膽固醇(CHOL)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、尿酸(UA)等生化指標(biāo)。腎小球?yàn)V過率(eGFR)采用MDRD 法計(jì)算。

1.4.3 Hcy 檢測(cè) 兩組研究對(duì)象于早晨空腹抽靜脈血5 ml,在60 mim 內(nèi)離心,在4℃環(huán)境下,3000 r/min離心10 min 后分離血清。樣本于本院檢驗(yàn)科檢測(cè),采用由深圳奧薩制藥有限公司提供的Hcy 專用試劑盒。Hcy 正常值為0～10 μmol/L,血清Hcy 水平＞10 μmol/L則診斷為高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia,HHcy)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)；危險(xiǎn)因素分析采用Logistic 回歸分析。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組研究對(duì)象的一般資料比較 CSVD 組男性占比52.52%、高血壓占比87.05%、年齡(72.38±8.47)歲、Hcy(21.14±7.52)μmol/L 均高于對(duì)照組的40.67%、0、(68.08±8.64)歲、(8.85±1.15)μmol/L,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。兩組研究對(duì)象的收縮壓、舒張壓、血小板、CHOL、LDL-C、HDL-C、TG、GLU、UA、eGFR比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

2.2 CSVD 的Logistic 多因素回歸分析 Logistic 多因素回歸分析顯示,男性、年齡、高血壓、Hcy 是CSVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=4.17、1.07、5.27、1.14,P＜0.05)。見表2。

表1 兩組研究對(duì)象的一般資料比較［n(%),］

表1 兩組研究對(duì)象的一般資料比較［n(%),］

注：與對(duì)照組比較,aP＜0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

表2 CSVD 的Logistic 多因素回歸分析

3 討論

CSVD 是一種隱匿性腦血管病,其發(fā)生病理變化的血管是直徑30～300 μm 的動(dòng)脈,即腦小血管,包括供應(yīng)灰質(zhì)核團(tuán)及腦深部白質(zhì)的小動(dòng)脈和腦干穿支的小動(dòng)脈。這類小動(dòng)脈的管壁主要是由內(nèi)皮細(xì)胞及少量平滑肌細(xì)胞組成,并與星型膠質(zhì)細(xì)胞突觸直接接觸,這類小動(dòng)脈一般無側(cè)支吻合［6,7］。CSVD 起病隱匿,疾病初期臨床表現(xiàn)多變及輕微,多不能引起患者及家屬的重視,其診斷主要依靠影像學(xué)上的改變,包括LI、VMH 等。

CSVD 中的LI 主要由腦小動(dòng)脈閉塞引起,隨著時(shí)間的延長(zhǎng)可轉(zhuǎn)變?yōu)檠茉葱缘那幌痘蛘呷毖园踪|(zhì)高信號(hào),LI 的存在說明較嚴(yán)重的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加。目前已知血脂異常,尤其是LDL-C 升高被認(rèn)為是大動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素之一［8］。有研究發(fā)現(xiàn)LI 與動(dòng)脈粥樣硬化聯(lián)系密切［9］。但本研究發(fā)現(xiàn)兩組研究對(duì)象的CHOL、LDL-C、HDL-C、TG 比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。分析其原因可能與患者二級(jí)預(yù)防意識(shí)增強(qiáng),長(zhǎng)期服用他汀類調(diào)脂藥物相關(guān)；也可能由于脂代謝紊亂主要導(dǎo)致大動(dòng)脈粥樣硬化,而在小動(dòng)脈的敏感性較低有關(guān)。

CSVD 的發(fā)病危險(xiǎn)因素包括高齡、高血壓、糖尿病及HHcy 等,其中HHcy 目前被認(rèn)為是認(rèn)知功能損害的重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一［10,11］。Hcy 水平受年齡、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、遺傳、腎功能等影響。有研究顯示［12,13］Hcy 與年齡明顯相關(guān),即年齡越大Hcy 越高；并且性別上Hcy 水平也有差異,在男性體內(nèi)Hcy 水平明顯高于女性。這與本研究結(jié)果相一致。有研究顯示相比其他類型的腦卒中,Hcy 與 CSVD 的相關(guān)性更強(qiáng)［14］。有研究證實(shí),LI 與增加的總 Hcy 水平獨(dú)立相關(guān)［15］。2011 年的 SMART-MA 研究發(fā)現(xiàn) Hcy 水平與白質(zhì)病變的體積有關(guān)［16］。WMH 合并 LI 的患者中 Hcy 水平更高［17］。這與本研究結(jié)果顯示相一致,由表1 可知CSVD 組患者的年齡及Hcy 水平高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),亦說明Hcy 水平的高低與CSVD 患者影像學(xué)上病灶的嚴(yán)重程度有關(guān)。并且本研究發(fā)現(xiàn),Hcy 水平的高低與CSVD 的發(fā)生有關(guān)。但目前HHcy 導(dǎo)致心腦血管病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚［18］。有研究認(rèn)為,Hcy程度增加,會(huì)使代謝過程中S-腺苷甲硫氨酸和S-腺苷同型半胱氨酸的比例降低,影響 DNA 的低甲基化,這種情況會(huì)阻止細(xì)胞周期G1/S 期的轉(zhuǎn)換,抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng),導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙［19］。

食用過多脂類、醇類而少蔬菜、水果飲食不僅引起血脂異常,也引起Hcy 水平增高。所以在治療上合理的膳食結(jié)構(gòu)是預(yù)防CSVD 的基礎(chǔ)。有研究表明,補(bǔ)充體內(nèi)維生素B 及葉酸,定期檢測(cè)血清Hcy 水平,是有效預(yù)防CSVD 的主要措施,能夠有效延緩病情［20］。本研究發(fā)現(xiàn)Hcy 水平的高低與CSVD 的發(fā)生有關(guān),所以建議患者在合理飲食的基礎(chǔ)上,及時(shí)補(bǔ)充葉酸及維生素B 來降低體內(nèi)的Hcy 水平預(yù)防CSVD 的發(fā)生,并同時(shí)定期監(jiān)測(cè)患者Hcy 水平以便于觀察治療效果。

綜上所述,HHcy 是CSVD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在臨床上應(yīng)該重視HHcy 的危害,本文提醒臨床一線醫(yī)生對(duì)于CSVD 患者的預(yù)防治療時(shí)要同時(shí)考慮有HHcy 存在的可能并及時(shí)治療。