鋅制劑的發展及蛋白鋅的應用現狀

◎ 徐貴法

（山東營養學會，山東 濟南 250012）

鋅是人體必需的14 種微量元素之一，廣泛存在于各組織器官，在人體的生命活動中發揮著重要的生物學作用。大量研究證實，鋅與90 多種酶的合成、200多種酶的活性相關，對3 大營養物質的代謝、核酸合成及DNA 復制的調節、抗氧化系統和免疫系統的功能維持具有重要作用。鋅缺乏會導致兒童生長發育遲緩、消化功能減退、免疫功能下降、智力障礙及夜盲癥，導致成年人生殖腺功能不足、少精弱精、不孕不育等。另外，還會引起糖尿病、第二性征發育不良、阿爾茨海默癥等疾病[1]。營養性鋅缺乏已成為急需解決的問題之一。

1 鋅的分布及需要量

鋅在人體的組織和器官中分布廣泛，肌肉、骨骼中分布最多占85%，皮膚、肝臟和其他組織占11%，還有少量存在于血液中，鋅含量高的器官和組織主要有肝臟、皮膚、前列腺、眼睛、毛發和指甲等。絕大部分的鋅分布在細胞內部，細胞質、細胞器和專門囊泡（存儲激素或消化酶等）內占50%，細胞核內有30%～40%，其余分布在細胞膜[2]。男性與女性的鋅含量也有所不同，成年男子總含鋅量約為2.5 g，成年女子僅為1.5 g。

據流行病學調查[3]，我國有30%～60%的兒童缺鋅，營養性鋅缺乏癥在我國兒童中普遍存在，隨著年齡的增長及飲食的復雜化，缺鋅率有所下降，世界衛生組織（WHO）已將我國劃分為中度缺鋅的國家。

根據《中國居民膳食營養素參考攝入量》，正常人每日鋅的需要量如下：6 月齡以下2.0 mg，7 ～12月齡3.5 mg，1 ～3 歲4.0 mg，4 ～6 歲5.5 mg，8 ～10歲7.0 mg，11 歲以上男性由10 mg 遞增至12.5 mg，女性則由11 歲后的9.0 mg 降低至18 歲后的7.5 mg，成年男性對鋅的需求量高于成年女性。

2 鋅制劑的發展

人體自身不能產生鋅，鋅的攝入、吸收不足和代謝障礙均會引起鋅缺乏。正常情況下可從膳食中攝取鋅，含鋅量較高的食物有紅色肉類、動物內臟及海產品等，當嚴重缺乏時應及時通過鋅制劑恢復體內鋅元素水平，否則長此以往將引發一系列疾病。隨著人們認識到鋅的重要性，補鋅制劑產品也在不斷地發展更新，主要經歷了4 個階段，從無機鋅、簡單的有機酸鋅、酵母鋅到蛋白鋅。

2.1 無機鋅

第1代補鋅制劑是無機鋅鹽類，如硫酸鋅、氯化鋅、硝酸鋅等，無機鋅存在諸多缺點。①可與胃酸反應生成腐蝕性較強的氯化鋅，對人體腸道產生刺激作用，常見的不良反應有食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等。②生物效價一般較低，《中國藥學大辭典》提到，人體的吸收率僅為7%。③鋅以離子存在時，會拮抗鈣、鐵、銅及錳等微量元素的吸收，長期服用此類制劑會導致貧血、缺鈣等癥狀。④易與植物中的草酸、植酸、纖維素生成難溶沉淀物或不溶膠而影響吸收。目前這一代鋅補充劑已基本被市場淘汰。

2.2 有機酸鋅

第2 代是簡單的有機酸鋅鹽，如檸檬酸鋅、葡萄糖酸鋅、乳酸鋅和醋酸鋅等，它們均為弱酸弱堿鹽，電離程度有所降低，依然能與胃酸反應產生氯化鋅，有惡心、嘔吐等副作用，因此只能餐后服用來緩解對腸胃的刺激。有機酸鋅鹽相比于無機鋅的吸收利用率有所提升，一般為14%[4]，但是與纖維素、植酸等的不溶反應及與微量元素之間的拮抗依舊存在，故服用時應避免攝入含植酸、纖維素較多的食物如枸櫞汁、菠菜、韭菜和芹菜等。部分藥物易與鋅離子反應生成不溶性物質，如多價磷酸鹽、乙二胺四乙酸（EDTA）、青霉胺和四環素等，還應避免同時補充鈣、亞鐵離子制劑。

2.3 酵母鋅

第3 代產品為富鋅酵母，有學者分析了其中鋅的存在形態 ，結合在細胞壁上的有機鋅為48%，胞內與蛋白質或多肽結合的鋅為42%，雖然大大降低了游離鋅離子的含量，但依舊有10%左右的無機鋅吸附在酵母菌的表面，同時酵母菌的細胞壁嚴重阻礙了機體對營養物質的獲取，吸收率未大幅提高，還存在口感較差、人體親和性不好等缺點[5]。薛東樺等通過實驗得出富鋅酵母的吸收利用率為37.4%[6]。

2.4 蛋白鋅

前3 代鋅制劑存在刺激腸胃、生物利用率低、口感不好等缺點。因此，研究安全性高、易吸收、口感好的補鋅制劑具有重要意義。目前，研究較多的是蛋白鋅及氨基酸螯合鋅，它們可通過小腸吸收氨基酸和多肽的途徑直接被攝取，顯著提高了利用率。氨基酸螯合鋅一般通過合成法制備，純化工藝復雜，副產物不明確，對人體存在未知風險[7]；而蛋白鋅采用富鋅雞蛋技術制備，具有成分天然、口感好、安全性高等優點。蛋白鋅作為第4 代補鋅營養制劑，有以下4 方面特點。

2.4.1 穩定性好，無不良反應

富鋅雞蛋技術應用生物轉化原理，將蛋雞日糧中的鋅鹽通過雞體內復雜的生化代謝過程，使鋅富集在雞的卵細胞中，從而獲得蛋白質與鋅元素天然配比的功能性雞蛋。雞蛋中含有大量蛋白質，蛋白質的羧基、羥基、氨基等基團能與鋅離子緊密結合，在人體的胃腸道環境中保持較好的穩定性，因此在腸道內無刺激、無礦物質間的拮抗作用。并且雞存在的自我保護與調節機制，可降低礦物質鹽的毒副反應，鋅元素經過生物體轉化，安全性更高[8]。

2.4.2 親和性好，消化率高

營養學中提到，食物中蛋白質的氨基酸模式與人體蛋白質氨基酸模式越接近，其必需氨基酸在體內的生物利用率就越高，反之則越低[9]。而雞蛋的蛋白質氨基酸模式最為接近人體，消化率高達98%，因此，鋅元素與雞蛋的優質蛋白結合后，與人體的親和性最好，自然也有很高的消化率。

2.4.3 生物利用率高

攝入無機鋅、有機酸鋅后，鋅離子只有與胰腺分泌的小分子蛋白配體形成絡合物后才能被吸收，而蛋白鋅的消化吸收則與普通蛋白或多肽的吸收代謝相似，可通過氨基酸或小肽的吸收途徑直接被腸細胞吸收，運輸到靶組織和酶系統中發揮作用，省去了鋅離子吸收的一系列生化過程，提高了鋅元素的吸收利用率。王德才等通過實驗發現，缺鋅大鼠對蛋白鋅的生物利用率為硫酸鋅的1.5 ～1.9 倍，可更好地提高大鼠的鋅儲備水平[10]。

2.4.4 提供額外營養補充

人體攝入蛋白鋅后，在補充鋅元素的同時，也增加了蛋白質、多肽和氨基酸的攝入，若在蛋雞日糧中增加其他微量元素成分，可同步強化雞蛋中硒、鐵等重要營養元素的水平，具有同時補充多重營養的益處[11]。

由此可見，利用富鋅雞蛋技術制備的蛋白鋅是目前最安全、高效的補鋅制劑，它在鋅缺乏癥人群的營養補充及治療上已有廣泛應用。

3 蛋白鋅在兒童群體中的應用

3.1 維持正常味覺和食欲

當鋅缺乏時，會造成含鋅的味覺素合成困難，味蕾小孔被增生及角化不全的舌黏膜上皮細胞阻塞，味覺的敏感度下降；同時唾液腺中的堿性磷酸酶活性減弱，唾液分泌量減少，正常消化機能減退，臨床表現為食欲缺乏，厭食，異食癖等癥狀。曾津等對兒童低血鋅癥臨床分析發現，厭食、異食癥在缺鋅兒童中的發生率為52.2%，以1 ～3 歲兒童為主，可能與該階段輔食添加不當有關[12]。

有研究者觀察了蛋白鋅改善兒童偏食、厭食癥180 例的情況，30 d 后統計得出，在15 ～20 d 食欲改善明顯、30 d 時進食量恢復正常的顯效患兒為76例；30 d 時食欲改善明顯、進食量未恢復正常的有效患兒為93 例；30 d 改善不明顯的為11 例，總計有效率為93.9%[13]。有研究發現，通過蛋白鋅聯合推拿治療小兒厭食癥發現，連續服用蛋白鋅60 d 后，治愈率為42.86%，總有效率達80.95%，患兒的體質明顯提高，食欲明顯增強，精神差、大便不調及磨牙等癥狀也得到明顯改善；聯合推拿治療效果更佳，治愈率53.49%，總有效率達97.67%[14]。

3.2 促進生長發育

微量元素鋅在兒童生長發育過程中發揮著重要的作用。①鋅參與機體的DNA 復制及RNA 的轉錄等重要的生命活動。②參與成骨細胞、軟骨細胞及成纖維細胞的分化過程。③參與堿性磷酸酶、骨鈣素和膠原蛋白等因子的合成。④鋅還是骨中鈣化基質的重要組成部分，與骨的代謝活動密切相關，可調節骨骼的生長和發育。⑤鋅還參與蛋白質、碳水化合物和脂類的代謝，促進營養物質的吸收利用。⑥更重要的是，鋅還參與生長激素的合成與分泌，它的缺乏會引起兒童身材矮小、發育緩慢。孫雅軍等對矮身材兒童血清中的微量元素水平檢測分析發現，他們的鋅、鐵、鈣和鎂含量均低于正常兒童，其中缺鋅發生率為43.75%，排在各微量元素缺乏的首位，說明缺鋅是身材矮小兒童一種常見的誘因[15]。

吳紅波隨機將246 例矮小癥患兒分為兩組，對照組只使用生長激素治療，治療組則加用蛋白鋅制劑，經過1 年的治療隨訪，兩組患兒均未觀察到任何明顯的不良反應，且生長速率均優于治療前。對照組的總計有效率為86.8%，治療組的總計有效率為100.0%，臨床療效以生長激素和蛋白鋅聯合使用效果更佳[16]。

3.3 提升免疫力

有文獻報道，營養性鋅缺乏可能是小兒免疫力低下的主要原因。缺鋅時會引起免疫器官胸腺、脾臟、腸系膜淋巴結重量明顯減少，胸腺萎縮降低了胸腺素的活性和T 淋巴細胞的活性及數量，可造成體液免疫減弱，免疫應答反應下降，抗體生成減少[17]。張巧安發現反復出現呼吸道感染的患兒全血鋅水平明顯低于健康小兒，免疫球蛋白IgG、IgM、IgA 水平也顯著低于健康小兒，意味著患兒的鋅元素水平與免疫力存在正相關[18]。

有學者研究了不同治療手段對提高反復呼吸道感染兒童免疫力的作用，治療組在常規抗感染治療的基礎上服用蛋白鋅制劑和黃芪精口服液，服用3 個月后，治療組的總計有效率為96%，對照組的總計有效率44%，治療后淋巴細胞CD3、CD4、CD8 數量均明顯升高，免疫球蛋白IgG、IgA 顯著升高（P ＜0.01）[19]。劉小莉等在對癥治療基礎上加用蛋白鋅制劑治療嬰幼兒病毒性感染腹瀉，療程14 d，加用蛋白鋅制劑的治療組總有效率為95%，其中有70%的患兒在用藥24 ～48 h 后大便性狀恢復正常，每天排便次數低于2次，體征、癥狀消失；而對照組總有效率僅為70%，蛋白鋅顯著提高了治療效果，提高了自身免疫力，同時鋅元素還有抑制病毒復制的抗病毒作用[20]。

3.4 提升智力

鋅是中央神經系統發育不可缺少的營養成分，例如大量的鋅依賴酶和鋅指蛋白參與大腦的發育，含鋅金屬硫蛋白-Ⅲ參與神經元的調節，鋅還參與神經遞質前體的產生，部分鋅依賴性的神經遞質與大腦記憶功能密切相關。缺鋅會使含鋅酶的活性下降，影響機體正常代謝，例如，鋅的缺乏使大腦內谷氨酸脫羧酶、谷氨酸脫氫酶活性下降，導致與學習、記憶正相關的興奮性神經遞質谷氨酸濃度降低，與之負相關的抑制性神經遞質γ-氨基丁酸濃度升高。有文獻報道，缺鋅抑制神經細胞突觸后膜NMDA 的受體離子通道，從而抑制NMDA 受體的-ON-CGMP-通路可能是影響中央神經系統發育和記憶學習能力的一個重要機制[21]。

有研究發現，對于輕度智力低下的患兒，服用蛋白鋅制劑后，血鋅含量基本恢復，智商、語言、操作和社會適應能力，經評估在治療后均有顯著性提高[22]。

3.5 保護皮膚及黏膜

鋅元素參與肝臟及體內的維生素A（VA）還原酶的生成，可促進VA 的轉化利用，而VA 對皮膚黏膜有十分重要的作用，可維持上皮細胞的功能及完整性，提高創傷組織中膠原纖維的質量，加快傷口愈合，緩解肢端發炎。鋅及VA 還會影響糖蛋白的代謝，缺乏時常會出現皮膚干燥粗糙、上皮組織角化。

相關研究發現，復發性口腔潰瘍患兒常規處理時加用蛋白鋅進行輔助治療，取得了滿意療效，32 例患兒中有8 例患兒在3 d 時潰瘍愈合，14 例患兒于5 d時潰瘍愈合，有10 例在1 ～3 d 內疼痛減輕，7 d 時潰瘍愈合，所有患兒在隨訪的3 個月內均未復發，治愈率為100%[23]。

3.6 保護視力

補鋅對眼睛有益，也是因為鋅與VA 的密切關系，VA 是維持和改善視力的重要物質。補鋅可協同提升VA 的療效，還可減少VC 的排泄量，對預防白內障有一定效果。

嚴菊花等探討了鈣鋅制劑對兒童視力的影響，發現通過補充鈣鋅制劑，對于兒童血鈣、視力等指標均有所改善，建議對生長發育遲緩的兒童在合理膳食的基礎上應該適量補充強化鋅鈣制劑。蛋白鋅制劑吸收好，無副作用，適于弱視患兒恢復視力使用[24]。

綜上所述，蛋白鋅對改善兒童厭食異食、身材矮小、弱視、難治性反復感染及智力低下等癥狀有明顯效果。由此可見，天然生物制劑蛋白鋅可作為臨床用藥或輔助補充劑，適宜缺鋅患兒食用。

4 蛋白鋅在備孕生殖人群中的應用

4.1 治療弱精少精畸精

鋅參與精子的生成、成熟和獲能過程，與生殖系統的代謝活動密切相關。鋅作為上百種酶的輔助因子，也影響著生殖器官中多種脫氫酶的活性，例如，可有效地激活超氧化物歧化酶，去除精子細胞的多余活性氧，抑制細胞膜的脂質氧化，保持生殖細胞的穩定性及通透性，從而使精子具有較好的活力。同時，鋅還是鈣鎂依賴性核酸內切酶的抑制因子，鋅缺乏可使此酶激活而誘發細胞凋亡，動物實驗已證明缺鋅能引起大鼠精子細胞凋亡；睪丸細胞的DNA 含量顯著降低，血清睪酮水平降低，精液量減少，進而影響睪丸的發育和功能；大鼠的異常精子增加，精子尾部變短，精子畸形率明顯提高[25]。Chia 等發現不育患者精液中的鋅濃度明顯比生育組低，且鋅含量與精子的活動率、存活率及密度顯著相關[26]。

韓文均等研究得出少弱精子癥患者服用蛋白鋅后對精液各項指標的改善，治療3 個月后，患者的精液量（P ＜0.05）和精子的活動度、活動率、密度均有明顯提高（P ＜0.01）[27]。胡雷等研究得出用蛋白鋅和其他中藥制劑聯合治療少弱畸形精子癥患者，用藥12 周即有顯著變化，精子正常率由治療前的21.54%±10.66%提升至治療后的39.12%±19.97%[28]。降畸治療雖然是一個較為緩慢的過程，但該方案精子的活力有明顯的改善、畸形率有明顯的下降，取得較滿意臨床效果。說明蛋白鋅對提高少弱畸形精子癥患者的精子數量和質量方面有良好的效果，可能是治療男性不育癥的一種有效方法。

4.2 治療精液不液化

精液液化異常約占不孕癥的10%。精液排出體外后，正常情況下只有短暫的凝固時間，其中的蛋白質等活性大分子物質在酶的作用下快速的分解液化，精子的環境得到改善，活動更加充分而達到受孕。精液中的液化因子有纖維蛋白酶、纖維蛋白酶原激活酶、糜蛋白酶、精氨酸酯水解酶以及黏液酰胺等，它們大部分由前列腺所分泌，而缺鋅則會影響精液液化過程各種含鋅酶的活性，致使液化遲緩甚至不液化。

沈新生等使用蛋白鋅制劑治療精液液化異常患者30 例，連續服用30 d 后，治愈了20 例，臨床總有效率達93.4%，未見任何副作用，液化時間顯著縮短，精液質量也明顯提高[29]。朱政衡等觀察研究了程氏萆薢分清飲加味聯合富鋅蛋白片對精液不液化的療效，166 例精液不液化患者，治療3個月后，治愈53 例，顯效68 例，有效38 例，無效7 例，總有效率為95.8%，說明蛋白鋅對輔助治療精液液化異常是安全有效的[30]。

4.3 治療前列腺炎

鋅在前列腺和精液中的含量明顯高于其他器官或體液，大約是血漿的100 倍。張亞強等發現前列腺炎患者的前列腺液鋅濃度低于正常人，病情好轉后鋅濃度逐漸恢復正常，但好轉后含鋅量仍偏低的病例更易復發，說明前列腺液中的鋅元素水平與前列腺的抗感染能力緊密相關[31]。

鄧春華等在一項治療前列腺炎的對照研究中提到，對照組給予常規的口服氧氟沙星6 ～8 周抗菌治療，治療組則加服3 個月的蛋白鋅制劑。結果發現，治療組比對照組的不適及疼痛、排尿和生活質量有明顯的改善，且最大尿道閉合壓明顯降低（P ＜0.05）[32]。繆智雄觀察單獨使用蛋白鋅治療慢性前列腺炎的臨床效果，3 個月后，53%的患者有主觀癥狀改善，55%的患者有客觀指標改善，說明口服蛋白鋅能提高前列腺液中鋅元素水平，可有效提升前列腺的抗感染能力，是一種可靠安全的慢性前列腺炎輔助療法[33]。

4.4 治療精索靜脈曲張不育

精索靜脈曲張在不育患者中的發生率為15%～40%，居男性不育病因的首位，精索靜脈血液逆流、睪丸組織中毒和微量元素變化一直被認為是導致不育的重要因素。張衛兵等發現精索靜脈曲張不育患者的靜脈血和精漿中鎘/鋅的比值顯著高于生育組（P ＜0.01），意味著不育組鎘的含量相對高、鋅的含量相對低，鎘含量升高可能是導致精索靜脈曲張不育的一個重要原因，而鋅與鎘有明顯的拮抗作用，鋅可拮抗鎘的毒性，補鋅或許是改善精索靜脈曲張不育的手段之一[34]。

將精索靜脈曲張不育癥患者經腹股溝精索靜脈高位結扎后，口服不同藥物觀察對精子成活率及活力的影響，對照組每日服用維生素C、維生素E，治療組則加用蛋白鋅，術后3 個月及6 個月，治療組的精子成活率及活力均明顯優于對照組，說明蛋白鋅可優化生殖系統的微量元素環境，是精索靜脈曲張術后改善精子質量的一種有效輔助方法[35]。

4.5 治療女性不孕

鋅含量直接影響著下丘腦-垂體-性腺軸的正常運行，而此軸與女性的卵泡發育、排卵、孕卵在輸卵管中的運行及受精卵著床等重要的生殖過程密切相關，例如雌、孕激素受體本身為含鋅蛋白質，參與生殖系統的各種生理功能調節。因此微量元素鋅對女性的生殖生理尤其重要。

診治有3 年以上原發不孕史的70 例女性不孕患者，癥狀伴有月經不調或不排卵，對照組使用中西醫結合療法，研究組則加服3 ～6 個月的蛋白鋅。結果發現，對照組35 例患者中有25 例月經恢復，出現排卵的7 例，懷孕并正常分娩的有l 例；而研究組35 例患者中有30 例月經恢復，出現排卵的15 例，其中懷孕并正常分娩的有6 例。說明蛋白鋅有改善女性生殖生理的作用，可顯著提高女性的排卵及懷孕率[36]。

4.6 治療早期妊娠劇吐

妊娠劇吐的發生率為0.35%～0.47%[37]，少數孕婦頻繁惡心、嘔吐、不能進食，導致新陳代謝紊亂和體液失衡，同時伴有代謝性酸中毒，尿液中出現酮體，給孕婦的生活及孕兒的發育帶來諸多不良影響。研究者觀察到大多數妊娠劇吐患者的尿鋅水平偏低，造成該現象的原因有很多，補充鋅元素可促進妊娠劇吐患者的食欲改善，消化機能恢復，早孕反應減弱。對尿鋅降低的妊娠劇吐患者使用蛋白鋅和維生素B6聯合治療，服用3 周后發現，嘔吐改善及尿酮轉陰率分別為97%和76%，顯著優于單獨服用維生素B6組，說明蛋白鋅應用于治療早期妊娠劇吐有很好的輔助作用[38]。

5 結語

微量元素鋅是人體內上百種活性酶的輔助因子，尤其在核酸、蛋白質的合成代謝過程中發揮著重要的生物學作用。蛋白鋅是一種理想的補鋅劑，與傳統的無機鋅鹽（如硫酸鋅）和簡單的有機酸鋅鹽（如葡萄酸鋅）相比，具有生化穩定性高、人體親和性好、生物利用率高、無毒副反應、適口性好、可緩解礦物質之間的競爭拮抗以及補充微量元素和蛋白質多重營養等優點。蛋白鋅可改善兒童的食欲和味覺、促進機體發育和骨骼生長、促進創面愈合、提高免疫機能和提高智力，可改善生殖備孕人群的生殖機能、增加受孕率，在臨床使用和輔助治療上明顯提高了治療效果。由此可見，蛋白鋅作為新一代天然的補鋅制劑，值得推廣應用。