探訪“人類表型組”

戴聞名

人類表型精密測量中心大廳（復旦大學人類表型組研究院供圖）

位于上海浦東的復旦大學張江校區里，有一幢外表并不起眼的灰白色三層小樓。這里，坐落著“復旦大學人類表型組研究院”（以下簡稱“復旦表型院”）和“上海國際人類表型組研究院”。

走進這座樸素建筑，抬眼可見的，是鑲刻在墻壁上意大利科學先驅伽利略的一句名言：“測一切之可測，并使不可測為可測” 。

在這里工作的一百多位科學家和技術人員，正致力于測量一種比基因組更前沿的科學事物——人類表型組。

生命科學研究“最先一公里”

什么是人類表型？

表型，就是生命體的各種特征。以每一個個人為例，從單眼皮還是雙眼皮、膚色的深淺到體內心、肝、脾、肺、腎的各種指標，再到常見的膽固醇、血脂、血壓等生理、生化、代謝指標，以及速度、力量等功能指標都是表型。

在國際生命科學界，表型組已經被公認為繼基因組研究之后，生命科學研究的“最先一公里”。

所有這些林林總總的表型全部統合起來，就是表型組。

有了相當深入的基因研究，為什么還要測量表型？

上世紀90年代開展的人類基因組計劃，曾被稱為生命科學的“登月計劃”。全球數十個國家數百億美元的巨額投入，催生了基因診斷、基因治療、靶向藥物等等我們今天耳熟能詳的先進生物醫學手段。

但基因組研究也有很大的局限性。特別是，基因組無法解釋所有的致病原因。盡管基因組已經發現了大量的疾病靶點，但依然有很多疾病沒有找到對應的基因靶點。也就是說，基因組研究無法單獨實現精密解構人類健康原因這個復雜的任務。

表型則是更加多維和跨尺度的生物指征。通過對人類表型組系統精密的跨尺度測量，進而積累起海量的生物信息大數據，再對這些數據進行分析建模，就能夠發現還未被人類發現的基因-表型-環境以及宏觀-微觀表型之間的關聯機制，最終支撐起對于疾病和健康更加精準的診斷、干預、調控和治療。

“打個比方，如果說人類基因組計劃讓科學家手里有了探索生命奧秘的‘指南針，那么人類表型組計劃就將打造未來遨游生命科學世界的‘全球衛星定位系統。”中國科學院院士、“國際人類表型組計劃（一期）”項目首席科學家、復旦大學常務副校長金力教授告訴本刊記者。

在國際生命科學界，表型組已經被公認為繼基因組研究之后，生命科學研究的“最先一公里”——未來對大多數生物醫學研究的重大突破以及實現疾病的精準治療與下一代新藥研發，都將基于表型組學領域的原始創新。

中國全面布局

上升到國家層面，表型組已經成為繼基因研究之后，事關生物醫學技術長遠和全局發展的戰略高地。

對人類表型組的科學論述，最早由美國科學家提出。2003年，美國科學家弗雷梅爾（Nelson Freimer）和薩巴蒂（Chiara Sabatti）首次在《自然·遺傳學》雜志上發文提出“人類表型組計劃”，并倡議建立國際人類表型數據庫。

但倡議提出后并沒有被完全付諸行動，英美等國的人類表型組科研活動在規模、深度、組織性等方面仍長期處于探索階段。

2015年，以“國際人類表型組研究”為主題的香山科學會議第525次學術討論會在北京香山舉行。英國著名科學家、“代謝組學之父”尼科爾森（Jeremy Nicholson）院士、國際人類基因變異組學會主席科頓（Richard Cotton）教授和中國科學家金力院士、趙國屏院士、王辰院士等近50名專家學者在會上一致建議發起“國際人類表型組計劃”，全面開展人類表型組研究。

此后，中國開始率先布局人類表型組大科學計劃。

2015-2016年，科技部國家科技基礎性工作專項和上海市科委基礎重大專項相繼立項人類表型組相關研究項目。“國際人類表型組”也被正式列入上海建設全球科創中心需布局的重大科學基礎工程。

2018年3月，上海市首批市級科技重大專項“國際人類表型組計劃（一期）”正式啟動，由金力院士擔任首席專家，旨在首次建立國際領先的人類表型組學研究平臺。

2019年7月，總投入2億元、建筑面積約4000平方米的世界首個跨尺度、多維度人類表型組精密測量集成平臺在上海張江正式建成。

目前，這個平臺已經可以對人體從微觀到宏觀全尺度的近15類表型進行高精度、高靈敏、高通量測量， 具備每年對1000人次進行在體測量、每個個體2萬個表型指標的測量能力。同時，該平臺的離體檢測模塊還具備每年檢測數10萬人級人體生物樣本、每個樣本1萬余個表型指標的檢測能力。

2019年9月，獨立法人新型研發機構“上海國際人類表型組研究院”成立。研究院聚焦人類表型組大科學計劃的國內外服務協調，整合戰略性科研力量，并建設高質量的成果轉化平臺。

與此同時，美英等發達國家近年對表型組學的關注也明顯加強。2018年，美國公開招募作為人類表型組研究基礎的“我們所有人（All of Us）”百萬人隊列項目，計劃跟蹤數十年。2019年6月，英國也啟動了國家表型組資源項目。

檢測關鍵在于“精密”

根據計劃，“國際人表型組計劃（一期）”首先進行了“上海示范人群全景測量”。

上海示范人群全景測量，科學名稱叫“上海自然人群健康表型跟蹤研究”，其目標是要建立包含1000位20-60周歲常住上海的健康自然人群隊列，繪制出第一版的上海自然人群全表型組參比圖譜。

通過網絡、微信渠道自愿報名并符合入組條件的志愿者，會在位于張江復旦表型院三樓的人類表型組精密平臺進行為期兩天一夜的全景表型測量，這相當于做一次比現有最高端的體檢套餐所包含指標高出數倍的“超級體檢”，每位志愿者要檢測近2萬個表型指標。

除了常規體檢，還包括全身核磁共振、體成分高分辨數字化成像、人體三維成像與測量、心理測試、生物電檢測、靜息代謝檢測、皮膚表型測量、語音、感官評價等。志愿者睡眠時，也要測量睡眠相關的各項表型數據。

此外，多個分子表型實驗室會檢測志愿者的分子蛋白質組、分子代謝組、細胞等表型數據。

主持測量工作的羅競春教授，是復旦從美國北卡羅來納大學引進的專家。他告訴記者，表型測量，關鍵在于“精密”——不但測量方法精密，測量細節也同樣精密，比如志愿者測量多久再休息多久，可以達到最佳效果，都經過精密的設計。

在這里，還有一個“中醫表型測量平臺”。羅競春介紹，這是一個全新嘗試，依托傳統中醫診法，客觀地采集和分析中醫表型，并與其他表型檢測結果進行交叉分析研究，希望可以助推中醫藥的現代化和標準化。

首先聚焦新冠肺炎表型組學研究

“人類表型組國際大科學計劃”下一步還計劃進行“全球協同測量”，推進5萬人代表人群（亞、非、歐、美、拉每個大洲各1萬人）全景精密測量和50萬人應用示范測量。

這個宏大的構想，必須由全球數個甚至數十個團隊進行“分布式”協同測量，在統一標準下，各方分別建設技術平臺，協同研究，共享成果。

而目前的當務之急，就是要就“測什么”、“怎么測”、“怎么算”等核心科研實操問題達成國際科學共識，即建立起國際性表型組學研究的“標準操作程序”。

金力透露，2019年，復旦大學、上海國際人類表型組研究院、國家計量院已通過國家標準向國際標準組織（ISO）遞交了成立“人類表型組技術委員會”的申請，并已在推動相關國際標準正式獲批建立。

2020年10月舉行的第三屆國際人類表型組研討會上，全球科學家還達成高度共識：“新冠肺炎和其他重大疾病的表型組學研究”應成為人類表型組大科學計劃啟動后優先聚焦的“主攻方向”之一。