安羅替尼維持治療應用非小細胞肺癌的臨床效果及安全性研究

樊燕青，郝 琳，趙志霞，張志聰，彭志鋒，張繼紅，孟 健

（1.昆明醫科大學第三附屬醫院，云南省腫瘤醫院腫瘤內科，云南 昆明 650500；2.大同市第二人民醫院，大同市腫瘤醫院急診科；3.大同市第二人民醫院，大同市腫瘤醫院放射治療科；4.大同大學）

隨近年來環境以及人類生活方式的改變，肺癌的發病率越來越高，相關臨床研究表明肺癌占惡性腫瘤的11.6%，且死亡率高達18.4%[1]。根據疾病的生物學特征以及臨床治療主要分為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），多數NSCLC發現時均為晚期，因此疾病的治療仍為世界性難題。鉑類藥物化療是NSCLC治療的一線藥物，但越來越多研究表明其療效欠佳[2]，安羅替尼是多靶點的受體酪氨酸激酶抑制劑，2018年5月被批準用于NSCLC的治療，相關臨床研究表明該藥物對血管形成的相關激酶有一定的抑制作用，可有效緩解疾病的進展[3，4]。但目前臨床尚缺乏對安羅替尼臨床應用療效及安全性的研究，本研究以我院64 例NSCLC 患者為研究對象，旨在探討安羅替尼維持治療在NSCLC 病人中的應用效果以及安全性研究，現報道如下。

1 一般資料與方法

1.1 一般資料

選取2016-12～2018-06在我院進行治療的非小細胞肺癌病人64 例為研究對象，隨機分為對照組32 例和觀察組32 例，病人臨床資料具有可比性（P＞0.05）（見表1）。病人均簽署知情同意書，方案已通過我院倫理委員會批準。

表1 患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of patients

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1.2 納排標準

1.2.1 納入標準（1）病人均經病理學結果診斷為非小細胞肺癌；（2）病人在參與本次研究之前均采用EP 方案進行治療，且未采用其他靶向藥物進行治療；（3）病人均根據KPS 評分表進行評分，評定KPS≥60 分；（4）根據美國癌癥聯合委員會（American cooperative oncology group，ECOG）肺癌分期標準（第8 版），分為IIIB 期和IV 期；（5）病人預期生存時間＞3個月。

1.2.2 排除標準（1）肝腎功能不全者；（2）安羅替尼過敏病人；（3）嚴重精神、血液系統疾病。

1.3 研究方法

病人參與研究前均選擇EP 方案進行治療，化療效果根據RECIST1.1 對病人的治療效果進行評價，療效主要分為以下幾個程度：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩定（SD）。對照組病人在此基礎上不進行其他治療方案干預，定期對疾病進行復查，觀察組病人均采用安羅替尼（正大天晴制藥公司，國藥準字：H20180004）進行治療，劑量為12mg/片，1 次/天，餐后0.5h 口服，病人采用安羅替尼治療2 周后停藥1 周進行觀察，治療周期為3 周，采用美國國家癌癥研究所倡建藥物毒性反應分級標準4.0版（NCI CTC AE4.0）對安羅替尼進行藥物評價，不良反應為3～4 級則停止用藥，若不良反應降至2 級則可調整藥物劑量繼續使用，若兩周內藥物反應不耐受則停止用藥[5]。

1.4 觀察指標

1.4.1 兩組病人疾病緩解情況比較[6]由專業人員對化療效果進行評價，根據RECIST1.1 將化療效果分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩定（SD）。疾病緩解率=（CR+PR）/總例數×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數×100%。

1.4.2 兩組病人生存期比較總生存期（overall survival，OS）：從隨機分組開始，至因任何原因引起死亡的時間。無進展生存期（progress free survival，PFS）：從隨機分組開始，至腫瘤得到影像學證實為進展復發，或者出現死亡。

1.4.3 病人KPS 評分比較[7]治療前、治療后2 周期、4 周期、6 周期后采用卡氏功能狀態評分（KPS）體力評分表評定參與本次研究兩組病人的生活狀態，具體評分標準如下：病人狀態正常、無臨床癥狀為100分；身狀態良好，僅伴隨輕微臨床癥狀但不影響其正常生活為90 分；明顯的臨床體征，但可勉強活動為80 分；不能正常活動但可生活自理為70 分；生活可自理但需幫助為60 分；需治療或照顧為50 分；未病重，符合住院指征，生活不可自理為30 分；病重，住院治療20分；病危10分；死亡0分，其中評定分數越高代表病人的行為狀態越高。

1.4.4 病人不良反應比較由專業護理人員記錄參與本次研究過程出現高血壓、出血等不良反應的人數，記錄數據并進行統計學數據分析。

1.5 統計學分析

SPSS 18.0統計軟件分析，計量資料用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗，計數資料用率表示，卡方檢驗，P＜0.05 表示有統計學意義。

2 結果

2.1 病人疾病緩解情況比較

觀察組病人的疾病緩解率為62.5%，顯著高于對照組的46.875%、疾病控制率為96.875%，顯著高于對照組的68.75%（P＜0.05）（見表2）。

表2 患者疾病緩解率、疾病空置率比較（n，%）Tab.2 Comparison of disease relief rate and disease vacancy rate of patients(n,%)

2.2 病人0S、PFS比較

觀察組病人中位生存期、無進展生存期與對照組相比均明顯延長，差異具有統計學意義（P＜0.05）（見表3）。

表3 患者OS、PFS比較Tab.3 Comparison of OS and PFS in patients

2.3 病人生活質量評分比較

治療前兩組病人的KPS 評分無顯著差異，治療2 周、4 周后病人的KPS 評分無顯著差異（P＞0.05），治療6 周后病人的KPS 評分顯著優于對照組（P＜0.05）（見表4）。

表4 患者KPS評分比較Tab.4 Comparison of KPS scores of patients

2.4 病人不良反應比較

觀察組病人出現呼吸系統、心血管系統、皮膚狀況等不良反應的發生率為65.63%，與對照組不良反應發生率56.25%相比，差異無統計學意義（P＞0.05）（見表5）。

表5 患者不良反應比較Tab.5 Comparison of adverse reactions of patients

3 討論

非小細胞肺癌的治療仍然是國際性的難題，目前針對NSCLC 的治療主要包括以下方式：手術、放療、化療等。其中晚期肺癌病人多選擇藥物化療，但關于化療藥物毒性以及不良反應的報道越來越多。近年來，隨著晚期肺癌病人的增加以及醫療技術的發展，晚期NSCLS 的治療方式也越來越多，因病理學基因檢測水平的提高，靶向治療應用越來越廣泛，是治療晚期NSCLC 的重要措施。EGFR-TKI是目前治療肺癌的熱點，相關研究表明該靶點可有效作用于腫瘤細胞的增殖進而抑制疾病的進展[8]。另有相關研究將EGFR-TKI靶向藥物作用于一線治療失敗的非小細胞肺癌，結果顯示該藥物的臨床效果顯著，毒副作用小[9]。安羅替尼是由我國自主研發的新型多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可通過阻斷絡氨酸激酶通路繼而抑制腫瘤細胞的生長以及增殖，其與其酪氨酸激酶的區別在于可強效干預VEGFR、血小板衍生生長因子受體、纖維母細胞生長因子等多個靶點，發揮抑制腫瘤細胞生長以及腫瘤血管生長的雙重功效[10，11]。

本次研究結果顯示對NSCLC 病人應用安羅替尼維持治療，病人的疾病緩解率為62.5%顯著高于對照組的46.875%、疾病控制率為96.875%顯著高于對照組的68.75%，藥物治療6 周后，病人的KSP 評分明顯提高。分析認為：腫瘤細胞生長增殖時需要新生血管提供營養物質和氧氣，另外新生血管也在腫瘤細胞的遠處轉移以及侵襲起到重要作用，而快速生長的腫瘤細胞會造成缺氧環境繼而刺激腫瘤細胞合成分泌多種促血管成長因子，其與受體結合后會進一步激活級聯反應，從而促進腫瘤細胞血管生長，促進細胞增殖，進而加速疾病的進展[12]。安羅替尼主要通過作用于VEGFR、FGFR、PDGFR 等靶點，通過多個靶點阻斷腫瘤細胞內部的信號轉導，抑制腫瘤細胞血管的生成從而有效抑制腫瘤細胞的增殖，降低細胞之間的組織間隙，使安羅替尼充分接觸腫瘤細胞從而更好的發揮藥物療效。KPS評分主要用于病人生活狀態的評定，KPS 評分越高代表病人的自身功能越高，表明機體對化療藥物的耐受性越高，當病人評分高于80分則代表患其存活期較長，50～70 分則代表病人的生活處于半自理狀態，＜50 分則代表病人生活不可以自理，需長期依賴別人幫助，安羅替尼主要通過間歇性給藥，藥物作用濃度低，采用每日頓服的方式，逐步提高病人對藥物的耐受性，從而提高了臨床治療的效果，改善病人的生活質量[13]。

本次研究結果顯示安羅替尼治療病人總生存期以及無進展生存期與對照組相比明顯增加，提示采用安羅替尼對非小細胞肺癌病人進行治療，可使病人在總生存期、無進展生存期方面獲益。分析認為：目前抗血管生成的靶向藥物多以VEGRR 信號通路為主，安羅替尼除抑制VEGRR 通路外，還能同時強烈抑制PDGFR、FGFR通路，全面阻斷腫瘤的血管生成。另c-Kit 所介導信號通路在惡性腫瘤發生、發展及復發過程中起重要作用，而安羅替尼可通過抑制c-Kit 從而抑制腫瘤細胞的增殖。安羅替尼通過抑制多個血管生成的相關激酶和腫瘤生長相關激酶活性從而抑制腫瘤血管新生，并干預腫瘤細胞自身的生物學過程，延長病人的總生存期以及無進展生存期，與Han 等人的研究結果抑制[14]。本次研究結果顯示病人的不良反應無顯著差異，分析認為：病人均進行4～6 周的一線藥物化療治療，而藥物與腫瘤自身的生長特性密切相關，以往相關研究表明安羅替尼臨床使用安全性高，大部分病人藥物耐受性高，不良反應小[15]。參與本次研究的相關研究表明安羅替尼化療的不良反應主要包括高血壓，出血，蛋白尿等相關疾病，針對不良反應進行化療藥物調整以及對癥處理，病人的臨床癥狀得到有效緩解。

綜上所述，將安羅替尼維持治療應用非小細胞肺癌病人，可有效延長病人的生存期，提高病人的生存質量，對藥物治療所出現的不良反應，及時予以藥物干預可及時提高臨床治療的效果，為非小細胞肺癌的治療提供依據。