與心臟疾病相關的肺栓塞臨床研究現狀

楊林紅，錢寶堂，郝應祿，李燕萍，趙靜思

(昆明醫科大學第六附屬醫院 心內科，云南 玉溪 653100)

肺栓塞是靜脈血栓栓塞癥(VTE)的一種表現形式，栓子主要源自于脫落的下肢深靜脈血栓(DVT)[1]。我國的急性肺栓塞發生率約為0.1%[2]，國外的流行病學調查發現在與肺栓塞有關的死亡中，34%的患者表現為突發致死性肺栓塞，其中僅有7%的患者在死亡前明確了肺栓塞的診斷[3]，得到有效診治的肺栓塞患者的死亡率能下降2%～8%[1]，故而肺栓塞的早期診斷和早期治療顯得尤為重要。但肺栓塞的臨床表現多樣，缺乏特異性，確診有賴于實驗室檢查和特殊的影像學檢查手段，除此之外，研究人員還發現肺栓塞與心血管事件共享部分危險因素，有著相似的病理生理學過程，加大了肺栓塞患者的診治難度。為降低這部分肺栓塞患者的誤診率及漏診率，本文將從現有研究中與心臟疾病相關肺栓塞患者的臨床特點、危險因素等方面進行綜述。

1 臨床表現

肺栓塞的臨床表現主要取決于栓子直徑的大小、被栓塞的部位、被栓塞的速度以及臨床嚴重程度，同時，還需要考慮是否并存其他的心肺基礎疾病[1]。目前大多數研究表明，在實際的臨床工作中少見表現出“胸痛、呼吸困難、咯血”典型三聯征的肺栓塞患者，而單一表現為呼吸困難或者胸悶、胸痛癥狀的肺栓塞比例偏高[4]。其中約80%～90%的肺栓塞患者只呈現出單一的呼吸困難癥狀，對于既往患有肺部疾病或心力衰竭的患者可能僅僅表現出原有呼吸困難癥狀加重[1]。肺栓塞后殘余肺血管阻塞、低氧血癥，致肺動脈高壓，右心負荷增加，患者可出現進行性呼吸困難、運動耐力減低，若能得到及早有效的治療，將在很大程度上改善患者的生活質量。胸痛為肺栓塞常見的癥狀之一，其中40%～70%的患者由于栓子阻塞了肺動脈的遠端，表現為胸膜刺激癥狀的胸膜炎性胸痛，而中央型肺栓塞則由于右心室缺血而表現為酷似心絞痛的胸痛癥狀[5]。由于急性冠脈綜合征、主動脈夾層、急性心包炎等心內科常見疾病的主要臨床表現也是胸痛，使得部分表現為胸痛的肺栓塞患者就診于心內科，這無疑是給臨床一線的醫務人員敲響了警鐘，務必提高急性胸痛的鑒別能力。咯血在肺栓塞中并不算常見，但被廣泛使用的Wells評分和Genava評分都將咯血列在其中，提示咯血對可疑肺栓塞有著不可忽視的警示作用。由于肺組織特殊解剖結構(肺動脈及支氣管動脈同時供血)的存在, 即使肺動脈主干栓塞通常也不容易出現組織壞死出血, 而周圍型肺動脈栓塞由于代償能力相對較差，常表現為少量咯血及痰中帶血[6]。有研究表明，咯血為急慢性肺栓塞的共同臨床表現，少數情況下存在肺栓塞同時合并其他咯血疾病的情況[7]。

其他常見的不典型臨床表現包括：心悸、胸悶、氣促、咳嗽(咳痰)、頭暈、暈厥等[1, 2, 5]，而低血壓狀態、休克和猝死等情況就相對少見[5]。心悸、胸悶、氣促等癥狀亦是心內科常見疾病的臨床表現，不具備特異性，這可能是肺栓塞患者至心內科就診的另一原因。研究發現肺栓塞伴發暈厥患者有高血壓病史和冠心病病史的分別是沒有相關病史患者的2.9倍和3.9倍[8]。有部分學者收集了以暈厥為首發癥狀的肺栓塞患者相關臨床資料，從中發現了這部分人群往往合并有血流動力學的改變，提示栓塞面積較大，預示了此類患者病死率較高，預后較差，故這部分人群應該引起足夠的臨床重視[9]。肺栓塞時栓子機械性阻塞肺動脈，同時合并了不同程度的肺血管缺血性痙攣，進而影響到肺循環和氣體交換的過程，肺循環阻力劇增而表現為右心室擴張，導致右心室心肌的收縮性減弱(依據Frank-Starling定律)，心輸出量減低，最終臨床表現為低氧血癥和低血壓[1]。當觀察到患者出現不明原因的或現有疾病不能解釋的低氧血癥和(或)休克和動脈低血壓狀態時，應當疑診肺栓塞[10]。國外一項長達12年的隊列研究收集了599 432例住院治療的肺栓塞患者，發現其中25%的肺栓塞患者住院率和病死率與冬季高峰相關，冬季高峰與夏季低谷住院率均隨年齡增長而增加[11]，冬季亦是心腦血管疾病高發時節，這與肺栓塞就診于心內科是否有一定的臨床聯系，有待后續的研究加以探索。老年患者合并VTE的危險因素與增齡有關，心內科就診患者的年齡段也以老年居多，老年患者同時合并慢性阻塞性肺疾病、惡性腫瘤、高血壓、心功能不全等多種基礎疾病的比例也隨著年齡的增長而增加[12]，典型及不典型癥狀和(或)體征更易疊加出現，在一定程度上增加了肺栓塞診斷的難度[2]。

2 危險因素

2.1高血壓 高血壓是肺栓塞患者發病的危險因素[1，5，13-14]。目前我國有超過2.7億的高血壓患者，高齡、肥胖、高脂血癥等均是高血壓和肺栓塞的共同危險因素，并且高血壓的發病率正逐年上升[1, 13]。長期控制不達標的血壓會使動脈血管彈性減低，血管內皮功能障礙，內皮下膠原纖維暴露，激活血管內凝血途徑，血液呈現高凝狀態，加速血栓生成。長期動脈壓力負荷過重，加速兒茶酚胺和血管緊張素Ⅱ使心室重構的過程，左心室舒張功能障礙，肺循環阻力增加，繼發慢性肺動脈高壓可能是肺栓塞發生的另一機制[1，13]。高血壓也是冠心病、心房顫動等其他肺栓塞發生的高危因素的獨立危險因子[13]。故臨床醫師需在診療工作中加強高血壓的慢病管理，使血壓盡早達標，才能有效降低肺栓塞的發生的可能。

2.2冠心病 過去一直認為靜脈血栓和動脈血栓形成是不同的兩種病理生理學過程，國外一項薈萃分析卻得出了載脂蛋白A和脂蛋白B等促動脈粥樣硬化脂質的水平高低與VTE之間存在反向關系的結論[14]。同時有另外一種觀點認為DVT和肺栓塞與動脈粥樣硬化血栓形成和冠狀動脈疾病具有相似的危險因素(如高齡、吸煙、肥胖程度)和病理生理學特征[14-15]，冠心病是肺栓塞發生的高危因素之一[1，5，15-16]。據統計，有60%的肺栓塞患者在行CT肺動脈造影(CTPA)檢查的同時發現了冠狀動脈壁鈣化[17]，提示肺栓塞患者合并冠狀動脈壁鈣化的情況是普遍存在的，且冠狀動脈壁鈣化嚴重程度是肺栓塞患者3年病死率的獨立預測因子，在該研究隨訪期內對發現冠狀動脈壁鈣化的肺栓塞患者進行冠心病的治療可以改善患者的預后[17]。這一發現也顛覆了靜脈血栓和動脈血栓形成是不同的兩種病理生理學過程的觀點。

2.3心房顫動 肺栓塞是一種常見的、潛在致命的血栓性疾病；心房顫動是最常見的心律失常，也可能導致血栓栓塞并發癥。基于肺栓塞和心房顫動有許多共同的危險因素，包括老年、肥胖、心力衰竭和炎癥狀態等[18-20]，科學家們做出了大膽的假設：肺栓塞和心房顫動之間是否存在一定的聯系？一項超過15 000例參與者的隊列研究發現心房顫動事件與未來VTE風險增加2倍相關，同樣，VTE的發生使得隨后發生心房顫動事件的風險高出近2倍，在診斷出第一種疾病后的前6個月內，發生繼發性疾病的風險大約高出5倍，這一結論間接證明了心房顫動和肺栓塞之間存在雙向關聯，心房顫動的存在可能是肺栓塞的病因和后果[19]。而心房顫動參與肺栓塞的病理機制尚未完全闡明，現有研究提示心房顫動可導致血小板和凝血級聯反應激活，同時纖維蛋白酶原激活紊亂，促進了血液高凝狀態的發生[20]，心房顫動時兩個心房內的血液瘀滯以及充滿粗梳狀肌的心耳解剖形態有助于血栓的形成[20]。同時，肺栓塞可通過阻塞肺動脈增加肺血管阻力和右心室后負荷，右房壓力和張力增加，以及通過釋放血管收縮介質和炎性細胞因子4、10、11而導致心房顫動的發生[18-19]。大多數研究都認為心房顫動合并肺栓塞患者大面積肺栓塞發生率高，住院時間長、院內并發癥多、院內病死率也更高[20-21]，但心房顫動是否能成為肺栓塞獨立的死亡風險因素，抗凝治療對心房顫動和肺栓塞的發生及預后是否有影響等問題尚未得到解決，有待進一步的研究證據。

2.4心力衰竭 右心功能改變是急性肺栓塞的常見并發癥，可快速進展為心力衰竭甚至導致患者的死亡[22]。右心功能也是慢性肺動脈高壓患者生存時間的關鍵決定因素，是肺栓塞患者病死率和發病率的獨立預測因子[23-24]。急性肺栓塞時肺循環阻塞，肺動脈壓力驟升，在數分鐘到數小時內增加了右心后負荷，右心室(尤其是流出道)擴張，激活細胞因子、促使心肌細胞溶解和炎性細胞浸潤，浸潤的中性粒細胞會再加重心肌損傷，右心功能障礙，右心室的心輸出量不足會導致左心室充盈不足，從而導致全身性低血壓和泵衰竭[23]。據統計血壓正常的肺栓塞患者中約40%患有右心功能障礙，約10%的患者會出現持續的右心功能障礙[23]。急性肺栓塞出院后因心力衰竭再住院的發生率為13.8%[24]，且他們的住院病死率很高[25]，因此在這部分高危人群中利用心電圖、胸部X 線、超聲心動圖、放射性核素顯像、右心導管檢查等手段對新發心力衰竭患者和對急性肺栓塞后右心功能失代償的患者進行密切監測是非常有必要的[22，24-25]。

2.5心血管介入手術 近年來，介入手術在國內的心血管領域得到了飛速的發展，然而術后并發癥的增多漸漸引起了臨床醫生的注意，肺栓塞就是其中少見的一種。目前國內外尚沒有開展大規模的心血管介入術圍術期并發肺栓塞的流行病學研究，有單中心研究并報道了35例心臟介入圍術期肺栓塞的發生率：冠狀動脈介入術后16例(45.7%)，導管射頻消融術后8例(22.9%)，起搏器植入術后6例(17.1%)，先心病封堵術后5例(14.3%)[26]。致命性肺栓塞是冠狀動脈介入術后罕見的并發癥，患者可在冠狀動脈介入治療后24小時內出現呼吸和心臟驟停，急性病死率高[27]。盡管我國冠脈介入術中已普遍使用肝素抗凝，但個體差異使得抗凝效果參差不齊，疼痛刺激使交感神經興奮，內皮細胞合成和釋放前列環素(PGI2)、一氧化氮(NO)等舒血管物質的減少等多種原因可能參與了血栓形成的過程[28]。目前大多數電生理檢查都需要開通股靜脈通路，然而關于術后VTE，特別是DVT和肺栓塞的數據有限。大多數研究認為急性肺栓塞是導管射頻消融術(RFCA)的一種極為罕見且致命的并發癥[29-30]。一項隊列研究收集了2 386例因室上性心動過速或特發性室性心律失常行RFCA治療的病例，其中4例(0.16%)并發急性大面積肺栓塞，病死率為50%[30]。超重、高脂血癥、長時間的股動脈鞘止血、股動脈穿刺部位的彈性繃帶包扎和長時間的臥床休息(24小時)可能同時壓迫了股靜脈，導致靜脈淤血，參與了DVT及肺栓塞的發生[29-30]。另一項研究發現起搏器植入術后并發VTE的患者白細胞介素6(IL-6)、高敏C-反應蛋白(hs-CRP)、D-二聚體、纖維蛋白原、組織因子(TF)、凝血因子Ⅶ和纖溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)水平升高[31]，心肌梗死史、臨時心臟起搏植入史、心律失常、靜脈解剖異常、感染、NYHA Ⅲ級和Ⅳ級的心力衰竭以及吸煙是永久起搏器植入術后靜脈栓塞的危險因素[32]。房間隔缺損介入封堵術后血栓形成可能與封堵器內皮化過程、封堵器類型、合并心房顫動、凝血功能的過度激活、房間隔膨脹瘤等情況有關[33]。可見對于大多數的心血管介入手術來說并發肺栓塞都是罕見且危險的[27，29-30]，需要心血管介入專家們在術前進行綜合評估，術中謹慎操作，術后注意觀察。

3 小結

綜上所述，肺栓塞的臨床表現缺乏特異性，典型的肺栓塞三聯征臨床少見；肺栓塞與心血管事件共享部分危險因素，他們之間有著相似的病理生理學過程。當來診患者同時合并有高血壓、冠心病、心房顫動、心力衰竭等基礎疾病，或者在心血管介入手術的圍手術期內，出現了現有診斷不能解釋的呼吸困難、胸悶、胸痛、咯血、暈厥等肺栓塞的不典型癥狀時，要求我們臨床一線的醫生跳出固有思維模式，全面分析患者病情：對于低度可疑的肺栓塞患者應先進行經年齡矯正的D-二聚體檢查來協助排除診斷；對于伴有右心功能不全的高危患者完善心電圖、胸部X線、超聲心動圖、放射性核素顯像、右心導管檢查等檢查是必要的[24-25]；血流動力學平穩的高度疑診患者可完善CT肺動脈造影(CTPA)、磁共振肺動脈造影(MRPA)等檢查以確診。在積極治療其他基礎疾病的同時，盡快對肺栓塞患者進行適當的危險分層，并依據不同的危險分層結果給予不同的治療方案，以期降低患者病死率，改善患者的遠期預后。