PAPP-A、sFlt-1、TTR在妊娠期高血壓疾病診斷中的價值

王 靜，張曙萱

(徐州醫科大學，江蘇 徐州 221004)

妊娠期高血壓疾病包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇等，患者癥狀以妊娠20周后的頭痛、眼花、持續上腹部疼痛、高血壓、蛋白尿及水腫為主，嚴重者還可能出現昏迷、抽搐[1]。妊娠期高血壓疾病是孕產婦、圍生兒發病及死亡的重要誘因[2]。有效的檢測和診斷對妊娠期高血壓疾病的防治工作至關重要[3]。妊娠相關蛋白A(pregnancy-associated plasma protein A，PAPP-A)是常見的大分子糖蛋白化合物，可溶性血管內皮生長因子(soluble fms-like tyrosine kinase receptor 1，sFlt-1)是胎盤血管生成的重要參與因子，中轉甲狀腺素蛋白(transthyretin，TTR)是甲狀腺素轉運蛋白的一種，以上3項因子在國內外的相關研究中均被證實與高血壓存在一定的相關性[4]，為分析這3項指標聯合檢測對于鑒別診斷妊娠期高血壓疾病的臨床價值，本研究選取徐州醫科大學附屬沭陽醫院確診的88例妊娠期高血壓疾病孕婦進行了以下研究。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取2018年1月至2019年12月在徐州醫科大學附屬沭陽醫院確診的妊娠期高血壓疾病孕婦88例作為病例組，選取同期正常妊娠的婦女120例作為對照組。所有病例組和對照組的孕婦知情本研究，并自愿參加。

病例組，年齡22～38歲，平均(28.6±4.1)歲；孕周24～28周，平均(26.0±1.0)周；經產婦30例、初產婦58例。對照組，年齡22～38歲，平均(28.3±3.2)歲；孕周24～28周，平均(26.2±0.7)周；經產婦45例、初產婦75例。兩組孕婦的年齡、孕周、既往分娩史比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。

1.2納入與排除標準

納入標準：妊娠期高血壓疾病的診斷標準參考人民衛生出版社《婦產科學》第8版中的標準。①妊娠期高血壓：血壓≥140/90mmHg，妊娠期20周后首次出現高血壓，并于產后12周內恢復正常；尿蛋白陰性；可有上腹部不適或血小板減少；②輕度子癇前期：妊娠20周后出現血壓≥140/90mmHg，且尿蛋白≥300mg/24h或(+)，可伴有上腹部不適、頭痛、視力模糊等癥狀；③重度子癇前期：妊娠20周后出現血壓≥160/110mmHg，且尿蛋白≥2 000mg/24h或(++)，血肌酐>106μmol/L，血小板<100×109/L，血清乳酸脫氫酶(LDH)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)水平升高，持續性頭痛、視覺及神經功能障礙、腹痛等。按照患者病情將病例組分為妊娠期高血壓組、輕度子癇前期組、重度子癇前期組。對照組為正常妊娠的健康婦女，均為單胎妊娠。

排除標準：①合并婦科腫瘤；②多胎妊娠；③合并免疫學疾病；④風濕性疾病患者；⑤伴有其他妊娠合并癥(妊娠糖尿病)；⑥伴有感染性疾病；⑦妊娠前伴有高血壓疾病。

1.3檢測方法

抽取兩組受檢人員孕24～28周空腹靜脈血各5mL，3 500r/min，15cm半徑，離心8min，取上清液，冷藏備用。選用ELISA法檢測兩組受檢人員血清PAPP-A、sFlt-1及TTR表達水平，其中PAPP-A、sFlt-1試劑盒由北京百奧萊博科技有限公司提供；TTR試劑盒由上海仁捷生物科技有限公司提供，相關操作參照說明書進行。采用受試者工作特征曲線(ROC)分析3項指標單獨和聯合檢測診斷妊娠期高血壓疾病的價值。

1.4統計學方法

2結果

2.1病例組和對照組的PAPP-A、sFlt-1、TTR水平比較

病例組的PAPP-A水平顯著高于對照組(P<0.05)，病例組的sFlt-1、TTR水平均顯著低于對照組(均P<0.05)，見表1。

2.2不同病情的妊娠期高血壓疾病患者的PAPP-A、sFlt-1、TTR水平比較

妊娠期高血壓組、輕度子癇前期組、重度子癇前期組患者的PAPP-A、sFlt-1、TTR水平比較差異均有統計學意義(均P<0.05)，見表2。

表1 兩組PAPP-A、sFlt-1、TTR水平比較

表2 不同病情妊娠期高血壓疾病患者的PAPP-A、sFlt-1、TTR水平比較

2.3 PAPP-A、sFlt-1、TTR水平單獨及聯合檢測鑒別診斷妊娠期高血壓疾病的臨床價值

根據ROC曲線計算結果，PAPP-A、sFlt-1、TTR分別單獨檢測鑒別診斷妊娠期高血壓疾病的診斷價值見表3；PAPP-A、sFlt-1、TTR聯合檢測鑒別診斷妊娠期高血壓疾病的靈敏度為97.15%、特異度為86.49%、漏診率為2.85%、誤診率為13.51%、ROC曲線下面積AUC值為0.935，見表3、圖1。

表3 PAPP-A、sFlt-1、TTR水平單獨及聯合檢測鑒別診斷妊娠期高血壓疾病的臨床價值

圖1 PAPP-A、sFlt-1、TTR水平單獨及聯合檢測鑒別診斷妊娠期高血壓疾病的ROC曲線圖

3討論

3.1 PAPP-A、sFlt-1、TTR水平與妊娠期高血壓疾病的相關性

妊娠期高血壓疾病發生機制不明，臨床存在多種學說，其中免疫學說認為妊娠屬于自然半同種異體移植，這一過程成功與否與母胎間的免疫平衡有關，一旦二者平衡被破壞，患者就會出現病理妊娠并發生妊娠期高血壓疾病[5-6]；遺傳學說認為妊娠期高血壓疾病具有遺傳特征，患者可能因母系遺傳的易感基因而發病[7]。這些學說均可從一定角度解釋妊娠期高血壓疾病，但目前尚無一種可系統解釋該病發生、發展的學說。因此，臨床上一直在尋找妊娠期高血壓疾病的血液學預測指標，旨在為本病的防治提供有效參考[8]。

PAPP-A是胎盤蛻膜及滋養層細胞合成的一種金屬螯合蛋白酶，正常妊娠女性PAPP-A表達水平隨著孕程變化而變化，可于足月妊娠時達到最高值，并于分娩后快速消失[9]。PAPP-A是唐氏綜合征的重要檢測指標之一，最新研究顯示，PAPP-A可隨著孕婦舒張壓增高而增高，并且這種水平變化具有較高的靈敏度，其他蛋白尚未受到影響時，PAPP-A已經開始呈現高表達[10]。本研究中，病例組的PAPP-A水平顯著高于對照組，表明孕婦PAPP-A水平與妊娠期高血壓疾病的發生具有一定的相關性。sFlt-1僅可見于妊娠期女性血清內，屬于血管內皮生長因子拮抗物的一種，可影響胎盤新生血管壁完整性、通透性，并引發胎盤血管重構障礙[11]。sFlt-1可競爭性阻滯血管內皮生長因子與血管內皮細胞表層上的相關受體結合，導致內皮功能紊亂，并引發高血壓、蛋白尿等癥狀[12]。本研究中，病例組的sFlt-1水平顯著高于對照組，表明sFlt-1與妊娠期高血壓疾病存在密切聯系。TTR是血漿蛋白的一種，具有甲狀腺素轉運功能。TTR可通過變性并選擇性地沉積于特異組織小動脈內膜下，最終引發動脈管腔狹窄，導致組織缺血[13]。多項研究顯示[14-15]，TTR與妊娠期高血壓疾病有關，妊娠期高血壓疾病患者血清TTR水平顯著降低，妊娠期高血壓疾病孕婦血清內的一部分TTR產生淀粉樣變性并沉積于胎盤，導致胎盤組織缺血，并促使其應激性釋放大量血管活性因子，引發母體血管收縮，最終導致血壓的升高。本研究病例組的TTR水平顯著低于對照組，佐證了前述結論。

3.2 PAPP-A、sFlt-1、TTR聯合檢測診斷妊娠期高血壓疾病具有較高的診斷效能

本研究還發現，重度子癇前期患者的PAPP-A、sFlt-1水平顯著高于輕度子癇前期和妊娠期高血壓患者，而TTR水平顯著低于輕度子癇前期和妊娠期高血壓患者，表明PAPP-A、sFlt-1及TTR可有效提示妊娠期高血壓疾病患者的病情嚴重程度，這對妊娠期高血壓疾病的診斷和預后評估具有重要意義。PAPP-A、sFlt-1、TTR聯合檢測鑒別診斷妊娠期高血壓疾病的靈敏度為97.15%、特異度為86.49%、漏診率為2.85%、誤診率為13.51%、ROC曲線下面積AUC值為0.935，表明PAPP-A、sFlt-1、TTR聯合診斷妊娠期高血壓疾病是可行的，具有較高的診斷效能。本研究創新性的選用ELISA法對妊娠期高血壓疾病患者血清PAPP-A、sFlt-1、TTR進行聯合檢測，發現PAPP-A、sFlt-1、TTR可有效診斷、鑒別妊娠期高血壓疾病，臨床上或可通過檢測血清PAPP-A、sFlt-1、TTR水平來評估妊娠期高血壓疾病患者病情，并有針對性地進行干預。但由于本研究樣本均來自我院，樣本地域特征明顯，且樣本量較小，研究還存在一定不足。

綜上所述，PAPP-A、sFlt-1、TTR聯合檢測對妊娠期高血壓疾病的鑒別診斷具有重要的臨床價值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。