中國各地區妊娠期婦女甲狀腺相關激素參考值范圍研究進展

周欣穎，張 虎，朱展鵬，戴海燕

(復旦大學附屬浦東醫院，上海 200120)

嚴重的妊娠期甲狀腺疾病會危害母兒健康，發生不良的妊娠結局。常見的妊娠期甲狀腺功能減退會導致流產、早產、胎兒宮內生長遲緩等母兒妊娠并發癥[1-3]。孕期低水平的甲狀腺相關激素也與胎兒神經發育受損有關[4]。中國大部分地區基本建立了妊娠各期的甲狀腺相關激素值的參考范圍，本文是對目前全國各地區建立的甲狀腺相關激素參考范圍的總結。將中國各省份的妊娠期婦女甲狀腺相關激素值分為內陸與沿海組，高原與平原組進行描述，方便讀者了解不同地區妊娠各期婦女的甲狀腺相關激素參考值范圍的差異，從而為全國各地區建立妊娠期婦女甲狀腺相關激素特異性參考值范圍提供參考。

1妊娠期婦女甲狀腺相關激素的生理性變化

甲狀腺主要由內皮源性濾泡細胞組成，產生甲狀腺素(thyroxine,T4)和3,5,3′-三碘甲狀腺素(3,5,3′-triiodothyronine,T3)。垂體前葉合成的促甲狀腺激素(thyroid stlmulating hormone,TSH)調節T4和T3的分泌，下丘腦合成的促甲狀腺素釋放激素(thyroxine-releasing hormone,TRH)調節TSH的分泌，TRH、TSH均受T3和T4的負反饋回路調節[5]。與非妊娠孕齡期女性不同，懷孕婦女的甲狀腺相關激素隨著孕周發生著變化，影響其變化的因素主要有人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin,hCG)[6]、甲狀腺球蛋白(thyroglobulin,TG)[7]和碘代謝狀態[8]。此外，身體質量指數(body mass index，BMI)也會影響妊娠期婦女甲狀腺相關激素值的變化。BMI與早孕期的TSH和游離3,5,3′-三碘甲狀腺素(free 3,5,3′-triiodothyronine,FT3)濃度呈正相關，與游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)濃度呈負相關。TSH在整個妊娠期呈現一個先下降再升高的趨勢[9]，而FT3、FT4在妊娠早期先增加，到妊娠第10周左右，胎盤分泌的hCG達到峰值，對TSH受體的刺激性減弱，FT3、FT4的分泌逐漸減少，TSH的分泌逐漸增加。下丘腦-垂體-甲狀腺負反饋軸的存在使血清TSH與FT3、FT4呈負相關，FT3與FT4呈正相關關系。

2內陸與沿海城市的妊娠期婦女甲狀腺相關激素值的參考范圍

2.1內陸與沿海城市不同妊娠期婦女甲狀腺相關激素參考值范圍的建立

內陸城市以新疆為例，桑國耀等[10]采用電化學發光分析方法建立了新疆維吾爾自治區妊娠各期婦女甲狀腺相關激素參考范圍，妊娠早期FT3的參考值范圍為3.10～5.23pmol/L，TSH參考值范圍為0.22～4.54mIU/L；妊娠中期FT3的參考值范圍為2.80～5.12pmol/L，TSH參考值范圍為0.48～4.99mIU/L；妊娠晚期FT3的參考值范圍為2.36～5.15pmol/L；TSH參考值范圍為0.60～5.24mIU/L。相比內陸城市，沿海城市的居民常食用海產品，海產品通常含碘量高，而碘是合成甲狀腺激素的原料之一，孕期應有充足的碘攝入[11]。甲狀腺能根據血碘水平，通過自身調節來改變攝取碘與合成甲狀腺激素的能力，但并非碘越多，甲狀腺激素合成量也越高。血碘開始升高時(1mmol/L)即可誘導碘的活化和甲狀腺激素(thyroid hormone,TH)的合成，但當碘升高到一定水平(10mmol/L)時反而抑制碘的活化過程，使TH合成減少。過量的碘抑制甲狀腺激素合成的效應稱為碘阻滯效應[12]，但是當碘過量持續一段時間后可發生“脫逸”現象，又能避免過度抑制效應。因此，與內陸城市相比，沿海城市的妊娠期婦女甲狀腺相關激素值會略有不同。沿海城市以上海為例，柯文才等[13]采用全自動化電化學發光免疫分析儀建立上海市妊娠各期甲狀腺相關激素參考范圍，孕早、中、晚期FT3的參考值范圍分別為4.49～5.33pmol/L、4.06～4.68pmol/L、3.49～3.93pmol/L；孕早、中、晚期TSH的參考值范圍分別為0.71～1.61mIU/L、1.38～1.96mIU/L、2.10～2.80mIU/L。

2.2內陸與沿海城市不同妊娠期婦女的FT3值變化

Yu等[7]研究發現隨著妊娠周數的增加，FT3水平呈現下降的趨勢。內陸城市越深居內地，妊娠期婦女甲狀腺素值相對較低，而越靠近海洋，甲狀腺素值相對較高(見圖1)，這與沿海城市居民多食用含碘豐富的海產品有關。此外，溫度對甲狀腺激素也會產生影響，雖然甘肅省深居內陸，但由于靠近北方，氣溫較低，妊娠期甲狀腺激素值仍較高。這是因為寒冷環境中，冷覺感受器興奮通過傳入神經到達下丘腦體溫調節中樞，通過TRH-TSH-TH軸促進甲狀腺釋放甲狀腺激素，甲狀腺激素作用于全身細胞，促進細胞代謝增加產熱，從而使體溫保持恒定。沿海城市的妊娠期甲狀腺相關激素數值與內陸城市略有不同，見圖1。

2.3內陸與沿海城市不同妊娠期婦女的FT4和TSH值變化

不同妊娠期婦女FT4的變化規律與FT3大致相同。Yu等[7]研究發現隨著妊娠周數的增加，FT4水平呈現下降的總趨勢，而TSH呈現上升的總趨勢。2017年美國甲狀腺協會(American Thyroid Association,ATA)指南[24]建議可采用4mIU/L作為妊娠早期血清TSH的參考值上限。沿海省份浙江[14]、江蘇[15]、湖北[16]的妊娠早期TSH的參考值上限分別為4.24mIU/L、4.43mIU/L、4.55mIU/L；內陸省份內蒙古[17]、新疆[10]、甘肅[18]妊娠早期TSH的參考值上限分別為4.20mIU/L、4.54mIU/L、5.58mIU/L，高于ATA指南[24]建議的妊娠早期血清TSH的參考值上限4mIU/L，見圖2。因此，對于這些城市來說，建立起符合當地實際情況的妊娠期甲狀腺相關激素參考值范圍顯得尤為重要[25]。

3高原與平原地區的妊娠期婦女甲狀腺相關激素值的參考范圍

3.1高原與平原地區不同妊娠期婦女甲狀腺相關激素參考值范圍的建立

高原地區以貴州為例，朱文元等[19]采用德國羅氏全自動電化學發光免疫分析儀建立貴州省妊娠各期婦女的甲狀腺相關激素參考范圍，妊娠早期FT3的參考值范圍為4.20～4.94pmol/L，TSH參考值范圍為1.41～3.17mIU/L；妊娠中期FT3的參考值范圍為4.41～5.28pmol/L，TSH參考值范圍為1.42～2.77mIU/L；妊娠晚期FT3的參考值范圍為4.21～5.16pmol/L，TSH參考值范圍為1.82～2.89mIU/L。平原地區以湖北為例，陳永梅等[16]采用西門子全自動化學發光免疫分析儀檢測孕早、中、晚期血清甲狀腺相關激素水平，湖北省孕早、中、晚期FT3的參考值范圍分別為3.61～7.13pmol/L、2.51～5.98pmol/L、2.21～5.56pmol/L；孕早、中、晚期TSH的參考值范圍分別為0.02～4.55mIU/L、0.13～4.81mIU/L、0.25～6.99mIU/L。

注：圖片主要數據來源：新疆[10]、上海[13]、浙江[14]、江蘇[15]、湖北[16]、內蒙古[17]、甘肅[18]、貴州[19]、河南[20]、陜西[21]、四川[22]、重慶[23]。

注：圖片主要數據來源：新疆[10]、上海[13]、浙江[14]、江蘇[15]、湖北[16]、內蒙古[17]、甘肅[18]、貴州[19]、河南[20]、陜西[21]、四川[22]、重慶[23]。

3.2高原與平原地區不同妊娠期婦女的FT3值變化

隨著妊娠周數的增加，無論是高原地區還是平原地區，FT3水平均呈現下降的趨勢[7]。高原和平原地區的妊娠期甲狀腺相關激素參考值無明顯的差別，不同的海拔對妊娠期甲狀腺相關激素的分泌沒有明顯的影響，見圖3。高原地區和平原地區的妊娠期甲狀腺激素差別不大的原因如下[26]：①人體甲狀腺激素的分泌受TRH-TSH-TH軸的調節，在中樞神經系統的調控下，下丘腦釋放TRH調節TSH的分泌，TSH則刺激甲狀腺細胞分泌T4和T3；當血液中T4和T3濃度增高后，通過負反饋作用，抑制腺垂體TSH的合成和釋放，從而使甲狀腺激素分泌不至于過高；而當血液中的T4和T3濃度降低時，對腺垂體負反饋作用減弱，TSH分泌增加，促使T4、T3分泌增加[5]。②一方面高原地區缺氧可使下丘腦、垂體分泌功能減退，導致甲狀腺激素分泌減少，另一方面高原地區氣溫低、天氣寒冷，刺激皮膚冷覺感受器，反射至下丘腦體溫調節中樞引起TRH-TSH-TH活動加強，促使甲狀腺激素分泌增加。上述兩種應激反應同時存在，使得不同海拔地區的甲狀腺激素分泌無明顯差別。

3.3高原與平原地區不同妊娠期婦女的FT4和TSH值變化

FT4與FT3一樣，高原和平原地區的妊娠期甲狀腺相關激素參考值無明顯的差別。總地來說，無論是高原地區還是平原地區，隨著妊娠周數的增加，FT4水平呈現下降的趨勢，而TSH呈現上升的趨勢[7]。由于存在TRH-TSH-TH軸，TSH的分泌與TH的分泌相互影響，高原地區與平原地區也不存在明顯差異，見圖4。

注：圖片主要數據來源：上海[13]、浙江[14]、江蘇[15]、湖北[16]、內蒙古[17]、甘肅[18]、貴州[19]、河南[20]、陜西[21]、四川[22]。

注：圖片主要數據來源：上海[13]、浙江[14]、江蘇[15]、湖北[16]、內蒙古[17]、甘肅[18]、貴州[19]、河南[20]、陜西[21]、四川[22]。

4結語與展望

不同的地理位置和地形地貌會對妊娠期婦女甲狀腺相關激素值產生一定的影響。近年來全國大部分地區建立了妊娠各期甲狀腺相關激素特異性參考值范圍，本文描述了內陸城市與沿海城市，高原地區與平原地區的妊娠期婦女甲狀腺相關激素的差異，但未完全覆蓋全國所有省市，且檢測儀器無法完全統一。2017年ATA指南建議的采用4mIU/L作為妊娠早期血清TSH的參考值上限也不完全適用于全國各地區，這突顯出全國各地建立符合本地區的妊娠期甲狀腺相關激素參考值范圍的重要性。此外，內陸與沿海城市，高原和平原地區的妊娠期婦女甲狀腺相關激素值的差異有待進一步的研究驗證。相信隨著研究的不斷深入，全國各地特異的妊娠期甲狀腺相關激素參考值范圍必將全面建立。