2型糖尿病患者血清Non-HDL-C/HDL-C與微量白蛋白尿的相關性

錢文杰，陳月，王蘊婷，任子愚，伍詢，任偉

重慶醫科大學附屬第一醫院內分泌科，重慶 400010

目前，糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是慢性腎臟病的主要原因[1]，2017年全球范圍內年齡標準化患病率達到男性15.48/1000，女性16.5/1000[2]。DN的自然病史主要包括腎小球超濾、進行性蛋白尿、腎小球濾過率下降以及最終出現終末期腎病[3]。目前，臨床上主要通過尿微量白蛋白與肌酐的比值來篩查DN[4]，而脂質代謝在DN的發生發展中扮演著重要角色，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)被認為是心血管病的危險因素，但是越來越多的研究證實，非高密度脂蛋白膽固醇(Non-HDL-C)預測心血管事件優于LDL-C[5]。有研究發現，在慢性腎臟病患者中Non-HDL-C/HDL-C的比值與冠心病的發生相關[6]，但Non-HDL-C/HDL-C是否與微量白蛋白尿的發生相關尚無定論。本研究旨在討論2型糖尿病(T2DM)患者Non-HDL-C/HDL-C與微量白蛋白尿的相關性，從而為早期預防DN提供參考。

1 資料與方法

1.1研究對象 本研究為回顧性研究，選取2017－2019年在重慶醫科大學附屬第一醫院內分泌科住院的T2DM的患者共576例，其中男373例，女203例，年齡(59±11.8)歲。根據患者入院兩次檢查尿微量白蛋白/肌酐比值的結果，以其平均值<30 mg/g作為無白蛋白尿組(n=449)，30～300 mg/g作為微量白蛋白尿組(n=127)。其中，528例患者在眼科門診行眼底照相，依據2002年悉尼國際眼科會議制定的診斷標準[7]分為無視網膜病變組(n=413)和視網膜病變組(n=115)。本研究已經重慶醫科大學附屬第一醫院倫理委員會批準。

1.2診斷及排除標準 所有患者均符合1999 WHO糖尿病診斷標準。排除1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊類型糖尿病，嚴重感染、手術、急性應激、惡性腫瘤病史、甲狀腺功能亢進癥、糖尿病酮癥酸中毒、高滲高糖綜合征、自身免疫性疾病，慢性腎小球腎炎、狼瘡腎炎、尿毒癥等腎臟疾病，以及長期使用糖皮質激素或免疫抑制劑等患者。

1.3研究方法

1.3.1一般資料收集 收集患者的臨床資料如性別、年齡、身高、體重等。在安靜的情況下測量患者血壓。吸煙史定義為連續或者累計吸煙≥6個月。詢問患者糖尿病病程、是否合并高血壓病史、使用降脂藥物情況、使用血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)類降壓藥物情況。

1.3.2生化檢查 所有患者于空腹狀態下抽取靜脈血，采用Alcyon300生化儀測定血脂，高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)，全自動生化儀測定尿微量白蛋白/肌酐比值兩次。通過計算得到Non-HDL-C、Non-HDL-C/HDL-C水平。計算公式為：Non-HDL-C=TC-HDL-C；Non-HDL-C/HDLC=(TC-HDL-C)/HDL-C。

1.3.3并發癥診斷 根據患者在重慶醫科大學附屬第一醫院眼科門診行眼底照相或眼底熒光造影的結果，以2002年悉尼眼科國際會議標準診斷[6]視網膜病變。兩次尿微量白蛋白/肌酐的平均值在30～300 mg/g可診斷為糖尿病微量白蛋白尿患者，并除外其他疾病導致的尿白蛋白升高。

1.3.4危險因素分析 比較不同分組患者的一般資料，篩選出微量白蛋白尿、視網膜病變的危險因素，并分別與微量白蛋白尿、視網膜病變行相關性分析。構建T2DM患者微量白蛋白尿發生的預測模型，并分析其預測微量白蛋白尿的效能。

1.4統計學處理 采用SPSS 22.0軟件進行分析。經Shapiro-Wilk檢驗，數據均為非正態性分布，故計量資料以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用非參數秩和檢驗；采用二元logistic回歸分析微量白蛋白尿發生的影響因素；采用受試者工作特征曲線(ROC)分析Non-HDL-C/HDL-C對微量白蛋白尿的預測價值。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1無白蛋白尿組與微量白蛋白尿組的臨床資料比較 微量白蛋白尿組的年齡、病程、收縮壓、舒張壓、肌酐、TC、TG、Non-HDL-C、Non-HDL-C/HDL-C、高血壓、使用ACEI/ARB類降壓藥物的情況均明顯高于無白蛋白尿組，而HDL-C低于無白蛋白尿組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組的性別、身高、體重、吸煙史、HbA1c、尿素、LDL-C、使用降脂藥物情況差異無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 無白蛋白尿組與微量白蛋白尿組臨床資料比較Tab.1 Comparison of the clinical data between non-proteinuria and microacbuminuria group

2.2無視網膜病變組與視網膜病變組的臨床資料比較 與無視網膜病變組比較，視網膜病變組病程更長、高血壓比例更高，差異有統計學意義(P<0.05)。但兩組的性別、年齡、身高、體重、吸煙史、HbA1c、收縮壓、舒張壓、尿素、肌酐、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Non-HDL-C、Non-HDL-C/HDL-C、服用降脂藥物情況、使用ACEI/ARB類降壓藥物情況差異無統計學意義(P>0.05，表2)。

2.3微量白蛋白尿影響因素的二元logistic回歸分析 以是否有微量白蛋白尿為因變量(有=1，無=0)，經過共線性診斷，以年齡、病程、收縮壓、舒張壓、肌酐、TG、Non-HDL-C、Non-HDL-C/HDL-C、高血壓、使用ACEI/ARB類降壓藥物情況為自變量進行二元logistic回歸分析，結果顯示，收縮壓、肌酐、Non-HDL-C/HDL-C是微量白蛋白尿發生的影響因素(P<0.05，表3）。

2.4收縮壓、肌酐、Non-HDL-C/HDL-C對微量白蛋白尿的聯合預測價值 將表3中所得到的微量白蛋白尿的影響因素進行預測價值分析，結果顯示，收縮壓、肌酐、Non-HDL-C/HDL-C聯合預測微量白蛋白尿的ROC曲線下面積(AUC)為0.774(圖1)。

圖1 2型糖尿病患者收縮壓、肌酐、Non-HDL-C/HDL-C聯合預測微量白蛋白尿的ROC曲線Fig.1 The ROC curve of systolic blood pressure, creatinine level and Non-HDL-C/HDL-C in predicting microalbuminuria in T2DM patients

表2 無視網膜病變組與視網膜病變組臨床資料比較Tab.2 Comparison of the clinical data between non-retinopathy group and retinopathy group

表3 2型糖尿病患者微量白蛋白尿影響因素的logistic回歸分析Tab.3 Logistic regression analysis of influencing factors for microalbuminuria

3 討 論

3.1T2DM患者Non-HDL-C/HDL-C與微量白蛋白尿的關系 Oellgaard等[8]發現，對糖尿病微量白蛋白尿患者進行早期、多重積極干預可以延緩DN的進展，降低終末期腎病的發生風險。因此，早期篩查、早期診斷、早期治療微量白蛋白尿對改善T2DM患者腎臟疾病進展有重要臨床意義。血Non-HDL-C為除了HDL-C的其他脂蛋白膽固醇的總和，可更好地反映血漿中致動脈粥樣硬化顆粒的總和。2011年歐洲心臟病學會(ESC)/歐洲動脈粥樣硬化學會(EAS)血脂異常管理指南以及2016年修訂版中國成人血脂異常防治指南推薦使用Non-HDL-C作為干預靶點[9-10]；同時，國外一項1970－2013年的隨訪研究顯示，隨著Non-HDL-C水平的增高，研究人群的心血管疾病發生率逐年升高[11]。而多項研究發現，Non-HDL-C/HDL-C在預測心血管事件中優于Non-HDL-C，并與apoB/apoA1相似，不過apoB/apoA1還可以很好地預測胰島素抵抗及代謝綜合征[12-17]。本研究發現，在T2DM患者中，微量白蛋白尿患者的TC、TG、Non-HDL-C、Non-HDL-C/HDL-C明顯升高，而HDL-C明顯降低，且T2DM患者Non-HDL-C/HDL-C越大，越有可能出現微量白蛋白尿。Yang等[18]發現，Non-HDL-C/HDL-C越高，越容易合并DN；Chang等[19]的研究發現，微量白蛋白尿的發生與低HDL-C相關，均與本研究結果一致。Non-HDL-C/HDL-C升高影響微量白蛋白尿發生發展的機制可能為： (1)Non-HDL-C/HDL-C升高可抑制膽固醇的逆轉運；(2)通過酪氨酸激酶依賴性及蛋白激酶C依賴性機制，使腎臟系膜細胞及基質增生；(3)通過影響對氧磷酶1的活性，增強氧化應激，促進蛋白尿的生成。

3.2T2DM患者Non-HDL-C/HDL-C與糖尿病視網膜病變的關系 糖尿病視網膜病變也是困擾糖尿病患者的嚴重微血管并發癥之一。臨床關于血脂相關指標與糖尿病視網膜病變關系的多項研究結論并不一致。本研究發現，視網膜病變組的病程及高血壓比例均高于無視網膜病變組，而血脂相關指標與糖尿病視網膜病變無明顯相關性。但Zhang等[20]納入523例糖尿病患者的研究發現，較高的總膽固醇濃度、VLDL-C及三酰甘油與糖尿病視網膜病變的風險增加有關。此外，有研究發現，給予糖尿病視網膜病變患者以非諾貝特干預可降低患者對激光治療的需求，延緩視網膜病變的進展[21-22]。這些研究與本研究結果不符。而Xu等[23]的研究納入北京2007例糖尿病患者發現，糖尿病患者視網膜病變與年齡小、病程長、HbA1c高、收縮壓高、體重指數低、血尿素濃度高相關，而與血脂指標無相關性。同時，Elwali等[24]的研究也表明，膽固醇、三酰甘油不是糖尿病視網膜病變的危險因素。考慮本研究由于缺少患者的降糖方案、降糖治療的依從性、其他糖尿病并發癥等數據資料，因此不能消除相關的 偏倚。

3.3T2DM患者Non-HDL-C/HDL-C對微量白蛋白尿的臨床預測價值 本研究行logistic回歸分析發現，收縮壓、肌酐、Non-HDL-C/HDL-C是微量白蛋白尿發生的影響因素；以收縮壓、肌酐、Non-HDL-C/HDL-C構建的回歸模型進行ROC曲線分析，結果顯示，收縮壓、肌酐、Non-HDL-C/HDL-C聯合預測微量白蛋白尿的AUC為0.774，聯合診斷微量白蛋白尿有較高的診斷效能，對臨床有一定的指導意義。

本研究存在一定的局限性：(1)為橫斷面研究，無法闡述危險因素與結果之間的因果關系，且樣本量較小，仍需更大樣本的隊列或前瞻性研究進行驗證；(2)缺少患者的降糖方案、降糖治療的依從性、其他糖尿病并發癥等數據資料，未能校正所有的混雜因素；(3)微量白蛋白尿預測DN有一定局限性，需結合腎小球濾過率的長期多次隨訪結果，必要時需結合糖尿病視網膜病變甚至是腎穿刺病理活檢進行診斷。

綜上所述，T2DM患者Non-HDL-C與HDL-C比值增大是微量白蛋白尿發生的危險因素，收縮壓、肌酐、Non-HDL-C/HDL-C聯合構建的回歸模型可提高早期預測微量白蛋白尿的準確性，從而為早期預防DN提供參考。