免疫檢查點抑制劑所致內分泌不良反應處理流程研究進展

羅景梅，楊中策，潘俐，張麗華

昆明醫科大學第一附屬醫院全科醫學科，昆明 650032

抗癌免疫治療是指通過促進淋巴細胞活化，破壞腫瘤誘導的免疫耐受，以充分恢復對腫瘤的免疫反應，從而破壞癌細胞，抵消癌細胞產生的免疫抑制信號[1-2]。免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)是近年來出現的一種新型抗癌免疫治療藥物，是一種專門針對T細胞上抑制性受體的單克隆自身抗體，包括細胞毒性T淋巴細胞抗原4 (CTLA-4)、程序性死亡受體1(PD-1)及程序性死亡受體配體1(PD-L1)。目前，美國食品與藥品管理局(FDA)已批準6種ICIs用于治療不同的惡性腫瘤[3](表1)?？傮w而言，這些藥物在大多數患者中耐受性良好，且較常規化療的毒性更小。然而，在臨床應用中也發現了與這些藥物免疫激活有關的獨特毒性譜，即免疫相關不良反應(immune-related adverse effects，irAEs)。所有irAEs在病因學上均為自身免疫性疾病，主要影響皮膚、胃腸道、內分泌及肝臟等組織[4]。美國國立癌癥研究所提供了一個irAEs評分系統，根據國際不良事件通用術語標準(CTCAE)，毒性等級從輕中度(1～2級)到重度(3～4級)，直至死亡(5級)[5]。盡管大多數irAEs不嚴重，且可通過治療逆轉，但如不能及時識別或處理不當，可危及患者生命。本文通過介紹免疫治療中ICIs導致的內分泌性irAEs，進一步闡述這類不良反應的處理流程，旨在為臨床醫師處理內分泌性irAEs提供思路。

表1 FDA批準的免疫檢查點抑制劑及其適應證Tab.1 Immune checkpoint inhibitors and their indications that are approved by the FDA

1 ICIs所致內分泌性irAEs的類型

目前，ICIs所致內分泌性irAEs報道較多的是垂體炎及甲狀腺功能異常[6]，而腎上腺皮質功能減退及自身免疫性糖尿病較少見[7]。內分泌功能障礙多在第1次給藥后5～36周發生，但遲發毒性反應也有報道[6,8]。有研究顯示，與抗PD-1/PD-L1相比，抗CTLA-4治療6周發生irAEs的時間更早[9]。聯合使用抗CTLA-4及抗PD-1/PD-L1，出現內分泌性irAEs的時間通常早于同一患者使用單藥所出現的時間[7,9]。

1.1垂體炎 垂體炎是抗CTLA-4治療中常見的內分泌性irAEs。不同研究報道的ICIs治療后垂體炎的發生率不同，伊匹單抗為0.0%～17.4%，替西木單抗為0.4%～5.0%，且具有明顯的劑量依賴關系；抗PD-1或抗PD-L1治療所致的內分泌性irAEs發生率<1%[6-7,9]；通常發生在起始治療后的6～12周(中位時間11周)[7]。抗CTLA-4及抗PD-1治療所誘導的垂體炎發生機制不同。抗CTLA-4誘導的垂體炎與Ⅱ型及Ⅳ型超敏反應相關，而抗PD-1誘導的垂體炎與IgG4相關垂體炎的發病機制相似[10]。ICIs最常累及垂體前葉(腺垂體炎)，臨床主要表現為頭痛、乏力、惡心、虛弱、厭食、低血壓、女性閉經、男性勃起功能障礙及性欲減退。然而，并非所有的內分泌軸都會受影響，ICIs相關性垂體炎的臨床表現與經典的淋巴細胞性自身免疫性垂體炎(LAH)明顯不同。首先，在ICIs誘導下，促腎上腺皮質激素(ACTH)及促甲狀腺激素(TSH)的分泌通常會受到抑制，性腺軸也會受到影響，而生長激素缺乏罕見，催乳素水平可能升高也可能降低[11]。其次，ICIs相關性垂體炎中垂體腫大引起的頭痛不如LAH嚴重，而且由于垂體未增大至壓迫視交叉，所以視力障礙罕見[12]。尿崩癥在ICIs相關性垂體炎中極為罕見，其出現在一定程度上提示腫瘤垂體轉移而非垂體炎[11]。如果出現脫水、低血壓或休克，應懷疑腎上腺危象。

1.2甲狀腺功能異常 甲狀腺功能異常為ICIs最常見的內分泌性irAEs，其發生率在抗PD-1治療中高達40%，在抗CTLA-4治療中為1%～7%。其發生時間常在首次治療后的6周[7,9,13]，但具體發病機制尚不明確。有研究發現，ICIs誘導產生的甲狀腺自身抗體可能在其中發揮了重要作用[14]。Delivanis等[15]的研究顯示，采用I C I s 治療的患者外周血中CD14+CD16+單核細胞及CD56+CD16+自然殺傷細胞增多，單核細胞表面人類白細胞抗原-DR(HLA-DR)表達明顯增高，說明甲狀腺功能異?？赡芘c單核細胞激活、自身免疫增強有關。此外，還有研究發現，調節性T細胞數量或功能降低，單克隆抗體與甲狀腺細胞直接結合，以及患者CTLA-4及PD-L1的基因多態性表達也參與了ICIs相關性甲狀腺功能異常的發生發展[13]。

ICIs相關性甲狀腺功能異常在女性中更為常見，從臨床甲狀腺功能減退(甲減)到甲狀腺功能亢進(包括Graves眼病)，偶爾可發生甲狀腺危象[14,16-17]。 其中，原發性甲減最多見[9,13]。當患者主訴疲乏加重、體重增加、怕冷、便秘或抑郁時，應考慮到本病。甲狀腺毒癥較少見，多數由一過性破壞性甲狀腺炎引起，少數由Graves病(GD)引起[9,13-14]，但是前者甲狀腺激素過多的典型癥狀及體征通常不如GD明顯。由于兩種情況的治療方式不同，因此，應檢測TSH受體抗體(TRAb)或通過甲狀腺顯像中的放射性碘攝取模式(GD中呈彌漫性分布及碘攝取增加，而甲狀腺炎中碘攝取減少或缺乏)輔助鑒別[14]。

1.3腎上腺皮質功能減退 腎上腺炎是一種較少見的由ICIs誘發的內分泌性irAEs，通?？蓪е略l性腎上腺皮質功能減退癥(PAI)[18]。ICIs單藥治療時PAI的發生率<1%，而聯合治療時其發生率可升至4%～8%[19]。中位發生時間在用藥后10(1.5～36.0) 周[20]。有研究發現，PAI的發生可能與抗21-羥化酶、抗腎上腺皮質抗體及CTLA-4基因多態性有關[21-22]。 PAI的臨床表現源于糖皮質激素及鹽皮質激素缺乏，包括惡心、虛弱、疲勞、體位性低血壓、心動過速、厭食、腹痛及體重減輕等。

低鈉血癥是腎上腺鹽皮質激素缺乏的常見結果，通常與低血容量、高鉀血癥及代謝性酸中毒有關，不同于繼發性腎上腺皮質功能減退癥的正常血容量性低鈉血癥，其表現為輕度代謝性堿中毒及正常血鉀。因此，電解質監測是早期發現原發性及繼發性腎上腺皮質功能減退癥的重要手段。然而，低鈉血癥在腫瘤患者中比較常見，因此，還應考慮不同病因如惡性腫瘤、藥物及急性疾病所致異位抗利尿激素(ADH)分泌引起的抗利尿激素不適當分泌綜合征[23]。這也導致在腫瘤患者中此種內分泌性irAEs不容易被早期發現，從而增加了發生腎上腺危象的風險。

1.4自身免疫性糖尿病 ICIs相關性自身免疫性糖尿病(1型糖尿病)主要見于抗PD-1/抗PD-L1治療后，發生率為0.1%～0.9%[24]，而在抗CTLA-4治療中罕有報道[25]?？筆D-1/抗PD-L1治療后出現1型糖尿病的中位時間為7.5(1～52)周[20]。文獻報道，某些HLA基因型如HLA-DQ2及HLA-DQ8與1型糖尿病易感性增加有關，而HLA-DR4在ICIs治療后發生糖尿病的患者中最多見(76%)[26]。近期研究結果發現，抑制PD-1/PD-L1信號可引起CD4+Th1細胞增殖，使CD8+T細胞在胰腺組織中聚集，從而破壞胰島細胞，導致自身免疫性糖尿病的發生[27]。胰島β細胞的自身免疫性破壞可導致胰島素缺乏，嚴重的高血糖及酮癥如不治療可演變為酮癥酸中毒，短期內即可出現多尿、多飲、多食、體重減輕、惡心、嘔吐、腹痛、昏迷等，最嚴重者可能出現暴發性1型糖尿病，表現為血清C肽極低，糖化血紅蛋白無明顯升高，須行永久性的胰島素替代治療[6,8]。本課題組2018年共診治2例帕博利珠單抗誘發1型糖尿病的老年腫瘤患者，其中1例為暴發性1型糖尿病，予胰島素替代治療，至今日常生活能力基本不受影響。國內也有抗PD-1治療致1型糖尿病的病例報 道[28]，只是與國外相比病例數偏少。所以當沒有糖尿病家族史及個人史的ICIs治療患者發生高血糖時，應檢測胰島素是否缺乏，以防止酮癥酸中毒的進一步發展，同時應檢測血清C肽、谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)、胰島細胞抗體(ICA)及胰島素抗體[29-31]。 另外，治療劑量的糖皮質激素用于免疫介導的并發癥可誘發糖尿病，并可能導致或加重高血糖[6]，應引起重視。

2 ICIs所致內分泌性irAEs的檢查及臨床處理流程

內分泌性irAEs的臨床表現及治療與產生不良反應的ICIs類型無關，因此可采用標準化的診斷標準及治療方案。然而，在免疫治療前及治療期間，應進行何種激素檢測及何時進行檢測目前仍未達成共識。筆者參考國外文獻[32]總結了內分泌性irAEs的檢查及臨床處理流程(圖1)。在ICIs治療前應對甲狀腺功能(TSH、FT3、FT4)及自身抗體(TPO-Ab)進行基線評估，并在每次給藥前再次評估。當使用抗CTLA-4時，在治療結束后的6個月內，因可能發生遲發性內分泌功能減退，應每4～6周重復檢測一次甲狀腺功能。此外，一些常規項目，如空腹血糖及電解質，須在基線檢查時進行，并在治療期間定期隨訪。在基線檢查時評估垂體功能，包括清晨皮質醇、ACTH、催乳素(PRL)、促性腺激素及性激素(男性及絕經前閉經女性)，但除非出現癥狀，沒有必要對所有垂體功能進行定期評估。尤其應注意一些臨床特征的出現，如反復低血糖、低鈉血癥、疲勞、低血壓及休克，這可能提示原發性或繼發性腎上腺皮質功能減退癥。對疑似垂體炎，特別是有占位效應癥狀者，應行垂體MRI及內分泌血液檢查。如果懷疑PAI，應檢測醛固酮、腎素、皮質醇及ACTH?？紤]到即使在停藥后也可能出現遲發irAEs，因此，在完成周期治療后至少在6～8個月內應監測相關生化及臨床指標。國內對內分泌性irAEs的檢查及處理[26-27,33]與國外文獻報道[32,34-36]基本一致。但在ICIs誘發垂體炎的處理上，法國內分泌協會關于免疫治療不良反應的指導意見[34]不建議常規監測ACTH，僅在清晨皮質醇<50 nmol/L時才檢測ACTH。國內專家建議如果出現多尿、口渴、多飲，還應檢測血鈉、血滲透壓、尿滲透壓及尿比重[33]。

3 ICIs所致內分泌性irAEs的臨床治療

大多數內分泌性irAEs意味著腺體功能的永久性損害。因此，內分泌性irAEs的治療以缺乏激素的替代及免疫抑制治療為基礎。多數情況下，不必停止免疫治療。

3.1垂體炎 在垂體炎中，一旦出現ACTH缺乏，應首先給予氫化可的松或醋酸可的松替代治療，皮質醇缺乏的癥狀緩解后可聯合或應用其他激素治療，如出現甲狀腺功能減退癥時使用左旋甲狀腺素(LT4)，低促性腺激素性性腺功能減退癥時使用性激素，尿崩癥時使用去氨加壓素[11,37-39]。然而，目前臨床醫師用來治療大多數irAEs的甲潑尼龍雖可緩解垂體炎的壓迫癥狀，但并不適用于繼發于垂體炎或腎上腺炎的急性皮質醇缺乏的治療。急性皮質醇缺乏后的維持性類固醇治療必須使用氫化可的松或醋酸可的松[38](表2)。

圖1 ICIs所致內分泌性irAEs的檢查及臨床處理流程Fig.1 Flowchart of detection and clinical management of endocrine irAEs caused by ICIs

表2 垂體炎的描述及臨床處理建議Tab.2 Description and proposed clinical treatment of hypophysitis

3.2甲狀腺功能異常 常規處理。甲狀腺功能減退癥診斷明確時需使用LT4進行替代治療。對于無危險因素的患者，可使用完全替代劑量(1.0～1.5 μg/kg)； 對于老年或虛弱的患者，應以低劑量(25～50 μg/d) 開始替代治療，并逐漸增加劑量(4 ～6 周增加12.5 μg/d)，直至甲狀腺功能正常。甲狀腺激素替代治療僅在排除皮質醇缺乏時使用，否則可引發腎上腺危象。甲狀腺毒癥的治療取決于潛在的病因：Graves病可使用抗甲狀腺藥物(甲巰咪唑、卡比馬唑或丙硫氧嘧啶)并逐漸減量，使用β受體阻滯劑以控制心率及癥狀。相反，無痛性甲狀腺炎的甲狀腺毒癥期是一個自限性階段，大約持續3～8周，首先應對癥治療，對有癥狀的患者應使用β受體阻滯劑以控制心率，在少數情況下可使用非甾體類抗炎藥或口服潑尼松[35-36](表3)。

3.3腎上腺皮質功能減退 有癥狀的原發性腎上腺皮質功能減退癥患者使用氫化可的松(15～20 mg/d) 替代治療，必要時使用鹽皮質激素(氟氫化可的松)。對于繼發性皮質醇缺乏癥，通常無需采用鹽皮質激素替代治療[38]。由于臨床表現無特異性，而延遲治療可使患者面臨死亡風險，因此，每一位腫瘤患者在ICIs治療過程中若出現嚴重不適，臨床醫師均應考慮到急性腎上腺功能衰竭，并迅速給予治療[38](表4)。

表3 甲狀腺功能異常的描述及臨床處理建議Tab.3 Description and proposed clinical management of thyroid disorders

3.4自身免疫性糖尿病 1型糖尿病的治療包括基礎+餐時模式下的胰島素使用、胰島素使用教育，以及高血糖及低血糖的處理方法。由于這些患者的預期壽命較短，必須調整1型糖尿病的治療目標 (表4)。

表4 腎上腺皮質功能減退及1型糖尿病的描述及臨床處理建議Tab.4 Description and proposed clinical management of endocrine irAEs induced by ICIs (adrenal disorders and diabetes)

內分泌性irAEs通常無需住院治療，但當irAEs等級≥3級(即酮癥酸中毒或腎上腺危象)時，則必須住院治療，以便進行更充分的處理[11]。對于病情較輕的患者，可在每次就診時進行隨訪，間隔時間根據臨床評估而定。出現內分泌性irAEs通常無需停用ICIs，只有在較嚴重的情況下才考慮停藥。當出現激素缺乏時應開始替代治療。

4 總結與展望

與內分泌腺體有關的irAEs較為常見，但由于ICIs價格昂貴，進入國內市場的時間不長，因此，內分泌性irAEs并未被臨床醫師所熟知。由于其臨床表現與腫瘤本身導致的不適容易混淆，早期不易識別，尤其在甲亢危象、糖尿病酮癥酸中毒、腎上腺危象等急危重癥前期不易察覺，易造成延誤治療。隨著腫瘤免疫治療越來越普遍，內分泌性irAEs將更加常見，因此，內分泌及腫瘤專科醫師對內分泌性irAEs臨床表現的熟悉、處理流程的掌握顯得格外重要。內分泌性irAEs的治療大多數以缺乏激素的替代治療為基礎，并根據irAEs分級酌情加用免疫抑制劑(皮質類固醇或其他藥物)。內分泌性irAEs引起的后果可能極其嚴重，因此，早期識別及治療至關重要，建議仔細評估臨床特征，定期監測內分泌及生化相關指標，并按流程進行 處理。