他克莫司聯合糖皮質激素治療難治性腎病綜合征的臨床療效及用藥不良反應發生率分析

丁衛

難治性腎病綜合征是指激素治療效果差或產生激素依賴的腎病綜合征,一年發生＞3 次且激素治療后有一定效果,停藥后2 周內發病［1］。難治性腎病綜合征多是由于激素用藥不規范等導致,患者血肌酐＞353.6 μmol/L,出現氮質血癥。目前臨床治療多以藥物治療為主,常用藥物包括糖皮質激素、細胞毒性藥物(環磷酰胺)及提高腎功能等藥物治療。環磷酰胺聯合激素治療是臨床常用治療措施,可提高患者腎功能,改善臨床癥狀；他克莫司是從鏈霉菌屬中分離出來的發酵產物,免疫抑制性強,對治療難治性腎病綜合征效果顯著。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院腎內科2017 年3 月～2019 年6 月收治的89 例難治性腎病綜合征患者,依據用藥方式不同分為對照組(42 例)和研究組(47 例)。對照組：男23 例,女19 例；年齡38～62 歲,平均年齡(44.0±9.6)歲；平均病程(14.0±7.3)個月。研究組：男25 例,女22 例；年齡35～65 歲,平均年齡(46.0±8.8)歲；平均病程(16.0±6.8)個月。兩組患者的一般資料比較,差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。納入標準：①所有難治性腎病綜合征患者臨床診斷明確且于本院治療；②患者及家屬均簽署本研究知情同意。排除標準：①排除對本次研究藥物過敏患者；②排除伴有精神異常依從性差患者。

1.2 治療方法 對照組給予環磷酰胺聯合糖皮質激素治療：環磷酰胺(通化茂祥制藥有限公司,國藥準字H22026738)靜脈注射,0.8 g/d,2 d 給藥1 次,連續應用6 個月；糖皮質激素選擇臨床常用的潑尼松片,潑尼松片(天津藥業集團新鄭股份有限公司,國藥準字H41021039)口服,起始劑量1 mg/(kg·d),根據患者臨床癥狀及實驗室檢查調節激素劑量,最大可調至6 mg(kg·d),連續應用2 個月后逐漸減量至10 mg/d,連續應用6 個月。研究組患者給予他克莫司聯合糖皮質激素治療：糖皮質激素用法用量同對照組一致；他克莫司膠囊(杭州中美華東制藥有限公司,國藥準字H20094027)口服,起始量0.1 mg(kg·d),定時監測患者血藥濃度,維持在5～10 ng/ml,連續應用6 個月。

1.3 觀察指標及判定標準 比較兩組患者治療前后的腎功能指標,包括血肌酐、尿素氮及24 h 尿蛋白定量；比較兩組腎功能損傷因子,包括RBP、KIM-1；比較兩組治療后并發癥發生情況,主要包括胃腸道反應、感染、高血糖、高血壓等,不重復計數。

1.4 統計學方法 采用SPSS20.0 統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差()表示,采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后腎功能指標比較 治療前,兩組患者尿素氮、血肌酐、24 h 尿蛋白定量比較,差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者尿素氮、血肌酐、24 h 尿蛋白定量均低于治療前,且研究組尿素氮(7.67±2.34)mmol/L、血肌酐(175.41±28.54)μmol/L、24 h 尿蛋白定量(0.82±0.21)g 低于對照組的(9.83±2.58)mmol/L、(201.16±42.32)μmol/L、(1.01±0.32)g,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 兩組患者治療前后腎損傷因子比較 治療前,兩組患者RBP、KIM-1 水平比較,差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者RBP、KIM-1 均低于治療前,且研究組低于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

2.3 兩組患者用藥不良反應發生情況比較 研究組患者用藥不良反應發生率6.4%顯著低于對照組的21.4%,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表1 兩組患者治療前后腎功能指標比較()

表1 兩組患者治療前后腎功能指標比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

表2 兩組患者治療前后腎損傷因子比較()

表2 兩組患者治療前后腎損傷因子比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

表3 兩組患者用藥不良反應發生情況比較(n,%)

3 討論

難治性腎病綜合征與遺傳、腎臟病理改變等密切相關,腎臟功能損害是該病的主要表現,腎臟濾過功能及分泌功能降低,患者表現為尿肌酐、尿素氮等增加,腎小球、腎小管等濾過功能改變導致水鈉潴留,導致患者出現水腫及蛋白尿,患者血漿蛋白含量降低,進一步加重患者水腫及腎損傷程度［2］。目前臨床藥物等治療主要是通過改善患者腎臟功能,減輕患者臨床癥狀為主,臨床常用藥物包含糖皮質激素類與細胞毒性類藥物,但由于腎病綜合征病情進展緩慢,病史長,長期藥物治療會增加患者藥物不良反應,且難治性腎病綜合征多與臨床激素應用不當導致。

難治性腎病綜合征病理表現為腎小球硬化、腎小管及腎間質病變［3］。患者尿蛋白增加是本病的核心病變,減少尿蛋白含量,提高患者血漿蛋白可顯著改善患者臨床癥狀。糖皮質激素是臨床常用的抗炎及抑制免疫藥物,主要是通過降低患者對炎癥反應的敏感性,減輕炎癥反應,避免腎臟等進一步損傷,臨床可用于糖尿病腎病、腎病綜合征等多種疾病治療［4,5］。潑尼松是一種高效糖皮質糖皮質激素,具有滲透性強、作用效果持久等效果,血藥濃度高調節患者免疫功能強。研究表明潑尼松等糖皮質激素可調節患者免疫功能,抑制醛固酮等分泌,調節患者水鈉代謝,改善腎臟損傷因子,可顯著降低患者24 h 尿蛋白定量。環磷酰胺作為一種細胞毒性免疫抑制劑,特異性作用于細胞周期S 期,干擾細胞周期,抑制細胞增殖,可抑制T 細胞介導的非特異性炎癥反應,顯著降低患者腎臟損傷因子水平。糖皮質激素類藥物及環磷酰胺作用范圍廣,患者會出現肌體細胞免疫抑制等不良反應,特別是對于老年患者及長期用藥患者,患者免疫力低,自身調節能力弱,患者對環磷酰胺等耐受能力弱,患者治療后胃腸道反應及骨髓移植明顯,多伴隨較為明顯的副作用,部分患者臨床難以承受,延長了患者住院時間,增加了患者治療負擔。他克莫司利用與細胞性蛋白質FKBP12,可抑制T 細胞產生的鈣離子依賴性炎癥反應通路傳導,阻斷不連續性淋巴因子轉錄過程。研究表明T 細胞活化因子(NFAT)在細胞活化中扮演重要作用,鈣調磷酸酶是NFAT 合成過程中轉錄因子,因此他克莫司可抑制T 細胞活化減輕炎癥反應。其作用類似于環孢素,抗炎效果約為環孢素的50 倍,并且通過檢測患者血藥濃度可減少藥物不良反應發生。本研究結果表明,治療后,兩組患者尿素氮、血肌酐、24 h 尿蛋白定量均低于治療前,且研究組低于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。治療后,兩組患者RBP、KIM-1 均低于治療前,且研究組低于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。研究組患者用藥不良反應發生率低于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。

綜上所述,他克莫司聯合糖皮質激素治療難治性腎病綜合征治療后患者腎功能指標改善顯著,腎損傷因子顯著下降,治療后并發癥發生率對比環磷酰胺顯著下降,臨床效果顯著。