板藍根滴眼液治療熱重于風(fēng)證急性細(xì)菌性結(jié)膜炎的多中心臨床試驗

余楊桂，袁平，孟亮，邢曄，文歡，亢澤峰

急性細(xì)菌性結(jié)膜炎（acute bacterial conjunctivitis，ABC）又稱急性卡他性結(jié)膜炎，俗稱“紅眼病”，主要由表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌等感染所致，是臨床常見病、多發(fā)病。ABC 好發(fā)于春秋季節(jié)，發(fā)病急，傳染性強，散發(fā)流行于小學(xué)、幼兒園、托兒所等集體生活場所。本病為自限性疾病，但若處理不當(dāng)可能影響視功能，甚至演變?yōu)槁越Y(jié)膜炎，不僅治療難度增加，還可發(fā)生眼瞼變形、瞼球粘連等永久性改變[1]。本病屬中醫(yī)“暴風(fēng)客熱”“風(fēng)熱赤眼”范疇。多因外感風(fēng)熱之邪，客于內(nèi)熱陽盛之人，內(nèi)外合邪，風(fēng)熱相博，上犯白睛而發(fā)病。板藍根滴眼液由單味中藥材板藍根提取精制而成，主要功效清熱解毒，具有抗菌、抑菌、消炎等廣泛的藥理活性。本研究以臨床常用中藥制劑魚腥草滴眼液為對照，對板藍根滴眼液治療ABC 的安全性與有效性進行了研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究采用隨機、雙盲、對照試驗方法設(shè)計，在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院、廣東省第二中醫(yī)院及南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院4 個中心進行。根據(jù)《藥品注冊管理辦法》要求，本試驗計劃完成合格病例不少于200 例，共入組218 例ABC 患者，其中18 例因失訪、違背試驗方案或療效不佳脫落。實際隨機入組200 例受試者，雙眼患病者，均選取右眼為觀察眼，最終入組試驗組和對照組各100 例（100 只眼）。試驗組男44 例、女56 例，平均年齡（33.58±12.96）歲，平均病程（2.08±0.77）d；對照組男57 例、女43 例，平均年齡（33.28±12.33）歲，平均病程（2.07±0.73）d。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。試驗過程中2 組病例均無合并用藥情況，除脫落病例外，其他病例的用藥依從性均良好。2 組具有可比性。試驗方案經(jīng)廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過（批件號：2004L04434）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) ABC 診斷參考 《眼科全書》[2]及《眼科學(xué)》[3]診斷標(biāo)準(zhǔn)。（1）雙眼同時或先后隔1～2 d急性發(fā)病，異物感及灼熱感，畏光流淚，大量粘液或粘液膿性分泌物，少數(shù)患者可伴有上呼吸道感染或其他全身癥狀；（2）檢查可見胞瞼腫脹，結(jié)膜充血，以穹窿部和瞼結(jié)膜最顯著，結(jié)膜表面可有膿性分泌物，可發(fā)生結(jié)膜下出血斑點，有時可并發(fā)卡他性邊緣性點狀浸潤或潰瘍，出現(xiàn)疼痛磣澀；（3）結(jié)膜囊分泌物或結(jié)膜刮片可見中性粒細(xì)胞（多形核白細(xì)胞）；（4）排除導(dǎo)致結(jié)膜充血的其他眼部疾病。

暴風(fēng)客熱診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)眼科學(xué)》[4]。（1）驟然發(fā)病、胞瞼紅腫、白睛紅赤甚則赤腫、眵多，可見黑睛邊緣生翳；（2）患眼磣澀癢痛、灼熱流淚、眵淚膠粘，可伴惡寒發(fā)熱、鼻塞流涕等癥。熱重于風(fēng)證：（1）主癥：白睛紅赤、胞瞼紅腫、眵多膠結(jié)、灼熱畏光；（2）次癥：澀痛發(fā)癢、熱淚如湯、口干溺黃；（3）舌脈：舌紅苔黃，脈數(shù)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；（2）病程在3 d 以內(nèi)；（3）年齡18～65 歲；（4）治療前72 h 內(nèi)未接受同類藥物治療者；（5）簽署受試者知情同意書，并能按照方案要求進行試驗者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）對本藥或?qū)φ账幬镉羞^敏史或嚴(yán)重過敏體質(zhì)者；（2）患嚴(yán)重心、肝腎或造血系統(tǒng)疾病、精神病；（3）妊娠、哺乳期婦女；（4）合并其他嚴(yán)重眼病（青光眼、葡萄膜炎、視神經(jīng)病、視網(wǎng)膜脫落等）或其他眼表疾病；（5）存在研究者認(rèn)為不適合參加本研究的其他情況。

1.3 方法

試驗采用隨機、雙盲、平行對照、多中心臨床試驗設(shè)計。試驗設(shè)計板藍根滴眼液組和魚腥草滴眼液組，按照1:1 的比例納入患者。采用整體分層隨機化方法，按中心進行分層，應(yīng)用SAS 軟件生成200 例受試者所接受處理（試驗藥和對照藥）的隨機安排。盲底生成后由編盲方負(fù)責(zé)試驗藥的編盲，完成后將隨機編碼表制作成兩級盲底，一級盲底為編號對應(yīng)的組別，二級盲底為2 組對應(yīng)的處理，盲底密封，一式兩份。病例收集結(jié)束，建立數(shù)據(jù)庫并鎖定數(shù)據(jù)后進行兩級揭盲。除個別應(yīng)急破盲外，中途禁止破盲。

試驗組：板藍根滴眼液，8 ml/瓶，批號：050601，由成都三明藥物研究所提供。對照組：魚腥草滴眼液，8 ml/瓶，批號：050406，由四川升和制藥有限公司生產(chǎn)（國藥準(zhǔn)字Z20010110）。

藥品準(zhǔn)備均按照雙盲試驗的技術(shù)要求進行準(zhǔn)備，劑量、外觀、標(biāo)簽均完全一致。2 組均按要求使用對應(yīng)藥物，每次1 滴，每2 h 1 次，每日6 次，滴雙眼。所有患者常規(guī)采用生理鹽水進行結(jié)膜囊沖洗，每日2次。7 d 為1 個療程。雙眼同時患ABC 者，統(tǒng)計右眼，但雙眼同時進行藥物治療和結(jié)膜囊沖洗；單眼患病者，非病眼進行預(yù)防性用藥，用藥劑量、方法同患眼。

2 組均治療1 個療程。若治療不到7 d，患者癥狀和體征消失，即可結(jié)束臨床試驗觀察，進行藥物療效評價，該病例按痊愈統(tǒng)計。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）中性粒細(xì)胞消失率：結(jié)膜囊分泌物涂片，通過顯微鏡觀察，比較治療前后結(jié)膜囊內(nèi)中性粒細(xì)胞消失率。

（2）眼部癥狀積分：比較治療前后各主癥及次癥癥狀積分變化。癥狀總積分為比較治療前后各眼部癥狀積分之和（表1、2）。

表1 中醫(yī)證侯主癥診斷評分表

表2 中醫(yī)證侯次癥診斷評分表

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)

療效等級分為4 級。痊愈：癥狀積分減少≥95%；顯效：70%≤癥狀積分減少＜95%；有效：30%≤癥狀積分減少＜70%；無效：癥狀、體征積分減少＜30%[5]。計算公式根據(jù)尼莫地平法：[（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分]×100%。

1.6 安全性評價

（1）血、尿常規(guī)檢查；（2）肝功能、腎功能檢查；（3）血壓、呼吸、心率；（4）不良反應(yīng)觀察：如實記錄用藥后出現(xiàn)的任何不良反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究中所有分析均采用SAS 軟件編程完成。對于計量資料，符合正態(tài)分布的用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗；不符合正態(tài)分布的用M（Q1，Q3）表示，采用非參數(shù)檢驗或秩和檢驗；計數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗或四格表確切概率計算法。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組中性粒細(xì)胞消失率比較

治療前，2 組的結(jié)膜囊分泌物涂片均找到中性粒細(xì)胞。治療后，試驗組、對照組結(jié)膜囊內(nèi)中性粒細(xì)胞消失率分別為88.00%、90.00%，2 組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.20，P=0.652）。治療前后比較，試驗組（χ2=12.00，P=0.000）、對照組（χ2=10.00，P=0.002），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

表1 2 組治療前后結(jié)膜囊分泌物中性粒細(xì)胞消失率比較[眼只數(shù)（%）]

2.2 2 組癥狀積分比較

2.2.1 主癥 治療前，2 組各項積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療前后比較，試驗組白睛紅赤（Z=2475.00，P=0.000）、胞瞼紅腫（Z=2328.00，P=0.000）、眵多膠粘（Z=2232.50，P=0.000）、灼熱畏光（Z=2185.50，P=0.000），對照組白睛紅赤（Z=2475.00，P=0.000）、胞瞼紅腫（Z=2232.00，P=0.000）、眵多膠粘（Z=2328.00，P=0.000）、灼熱畏光（Z=2376.50，P=0.000），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。治療后組間比較，2 組各項積分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

2.2.2 次癥 治療前，2 組各項積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療前后比較，試驗組澀痛發(fā)癢（Z=1764.50，P=0.000）、熱淚如湯（Z=1979.50，P=0.000）、口干溺黃（Z=1803.50，P=0.000），對照組澀痛發(fā)癢（Z=2002.50，P=0.000）、熱淚如湯（Z=1914.00，P=0.000）、口干溺黃（Z=1425.00，P=0.000），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。治療后組間比較，2 組各項積分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

2.2.3 癥狀總積分 經(jīng)秩和檢驗，2 組治療前、治療后的癥狀總積分及治療前后總積分差值，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。與治療前比較，試驗組（Z=2475.00，P=0.000）與對照組（Z=2525.00，P=0.000）的癥狀總積分均有所降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（表4）。

表2 2 組治療前后各項主癥積分比較[M（Q1，Q3），n=100]

表3 2 組治療前后各項次癥積分比較[M（Q1，Q3），n=100]

表4 2 組治療前后癥狀總積分比較[M（Q1，Q3），n=100]

2.3 臨床療效

試驗組和對照組總有效率分別為97.00%、96.00%，2 組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表5）。

表5 2 組臨床療效比較[眼只數(shù)（%），n=100]

2.4 不良事件

2 組治療前后的血常規(guī)，肝、腎功能，尿常規(guī)檢查均未出現(xiàn)與試驗藥物有關(guān)的異常變化。

從不良反應(yīng)來看，試驗組發(fā)生3 例不良事件，對照組發(fā)生4 例不良事件，程度均為輕度，且與藥物相關(guān)。2 組不良事件的發(fā)生率經(jīng)四格表確切概率法檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表6）。

表6 與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)分布[眼只數(shù)（%），n=100]

3 討論

ABC 潛伏期短、發(fā)病急驟，臨床表現(xiàn)為顯著的結(jié)膜充血發(fā)紅、粘液或膿性分泌物增多，多由細(xì)菌感染所致。臨床常給予氯霉素、利福平、氧氟沙星等抗生素眼藥進行治療，但多次或長期局部使用抗生素藥物容易引發(fā)細(xì)菌耐藥，最終導(dǎo)致治療效果不理想。應(yīng)用中藥抗感染歷史悠久，很多中藥還具有逆轉(zhuǎn)耐藥等優(yōu)點[6]。挖掘中醫(yī)藥潛在優(yōu)勢，發(fā)揮中醫(yī)藥特色，或可為臨床疾病診療提供新的思路[7]。魚腥草滴眼液是我國較早上市的一批中成藥類眼科制劑，臨床應(yīng)用廣泛，可有效縮短細(xì)菌性結(jié)膜炎治愈時間和病程，療效較好[8-10]。因此，本研究以魚腥草滴眼液為對照，對板藍根滴眼液的有效性與安全性進行了考察。

板藍根為經(jīng)典的清熱解毒中藥材，具有抗菌、消炎、免疫調(diào)節(jié)等多重藥理活性。體外抗菌實驗[11-12]表明，板藍根水浸液對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌等多種細(xì)菌均有抑制作用。其抗菌活性成分主要為有機酸，包括丁香酸、2-氨基苯甲酸、水楊酸和苯甲酸等[13-14]。此外，板藍根多糖具有免疫調(diào)節(jié)作用，可通過增強機體免疫功能，發(fā)揮“解毒”功效。結(jié)膜感染會伴隨一定的炎癥反應(yīng)，因此，在治療時還需關(guān)注藥物抗炎效果，改善患者診療體驗。研究[15-16]發(fā)現(xiàn)，板藍根中總生物堿、總氨基酸的抗炎效果明顯，可顯著緩解造模動物的炎癥癥狀。

根據(jù)文獻[17-21]報道，板藍根及其相關(guān)制劑對多種眼表感染包括慢性結(jié)膜炎、單皰病毒性角結(jié)膜炎、流行性出血性結(jié)膜炎、嬰幼兒結(jié)膜炎等均具有一定療效。戚朝秀等[22]以左氧氟沙星滴眼液為對照，對板藍根滴眼液治療ABC 療效進行了評價，結(jié)果表明板藍根滴眼液治療ABC 的總有效率與左氧氟沙星滴眼液相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究結(jié)果顯示，板藍根滴眼液可減少患者結(jié)膜囊內(nèi)中性粒細(xì)胞分泌，改善ABC 患者白睛紅赤、胞瞼紅腫、眵多膠粘、灼熱畏光、澀痛發(fā)癢、熱淚如湯、口干溺黃等各項癥狀，總有效率達97.00%，與魚腥草滴眼液療效相當(dāng)。綜上，板藍根滴眼液治療ABC 可明顯改善患者不適癥狀，臨床療效確切，且不良反應(yīng)較少，臨床應(yīng)用前景較好。