睡眠時間與冠心病發病及死亡風險前瞻性研究的Meta 分析

張欣，汪妍，范聰，關暢，史云聰，楊東鋼，郭藝芳

冠心病是最常見的心血管疾病之一，其高致殘率及高致死率給社會及家庭帶來沉重的負擔，做好冠心病的預防和風險管理有重要意義[1]。睡眠不足和過度睡眠等問題已越來越普遍，目前研究睡眠時間與冠心病風險關系的Meta 分析雖有不少報道，但結果不完全一致，另外，Wang 等[2]研究之前的Meta 分析[3]并未使用劑量-反應方法分析二者關系，Wang 等[2]雖然引用了劑量-反應方法，但該研究是將睡眠時間與冠心病發病風險及死亡風險的所有研究歸納到一起分析與冠心病總風險的相關性，未將睡眠時間與冠心病發病風險及死亡風險相關研究分別進行量效Meta 分析。本研究在既往Meta 分析的基礎上進一步納入近幾年新發表的相關前瞻性隊列研究，進行全面的系統評價和量效Meta 分析，進一步量化睡眠時間與冠心病發病及死亡風險的關系，為冠心病及其不良結局的預防控制提供循證依據。

1 資料與方法

文獻檢索：中文檢索主題詞為“睡眠時間或睡眠時長”、“冠心病、心肌梗死、心絞痛、急性冠脈綜合征、缺血性心肌病”，英文檢索主題詞為“sleep duration”、“coronary heart disease、myocardial infarction、ischemic heart disease、acute coronary syndrome、angina”。全面檢索EMBASE、PubMed、Cochrane、Web of Science、萬方、維普、中國生物醫學文獻及中國知網數據庫從建庫至2020 年6 月28 日之前發表的有關睡眠時間與冠心病關系的前瞻性隊列研究。同時，手工檢索所選文獻的參考文獻，并對未發表的文獻進行相應檢索，必要時聯系作者。

文獻納入標準：（1）研究對象為來自人群或社區的非冠心病成年人；（2）暴露因素為含有3 組及以上的睡眠時間；（3）結局指標為睡眠時間與冠心病風險相關的RR、OR、HR 及95%CI；（4）研究類型為前瞻性隊列研究；（5）隨訪時間大于3 年。

文獻排除標準：（1）重復發表或資料質量較差，未提供充分原始數據且索取無果；（2）內容不相關的研究；（3）綜述、評論、摘要、病例報道等文獻及動物實驗等基礎研究；（4）未報道調整其他危險因素后的效應指標（RR、OR、HR 及95%CI）；（5）排除冠心病、睡眠呼吸暫停綜合征等患者人群以及特殊人群如妊娠女性等。

文獻篩選與質量評價：由兩位研究者獨立按照標準篩選文獻，如有異議由第三位研究者參與解決。文獻質量評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）。

統計學方法：采用Stata16.0、Review Manager 5.3軟件進行分析，提取文獻中調整混雜因素后的相關OR、RR 或HR 及其95%CI 信息。在此Meta 分析中，使用了RR 和95%CI 來評估睡眠時間對冠心病風險的影響，并將OR、HR 視為與RR 等效[2]。用Q 檢驗和I2進行異質性檢驗并評估納入研究的異質性大小。當I2≤50%，P>0.1 時，認為研究間無顯著異質性，采用固定效應模型分析，反之采用隨機效應模型，必要時進行亞組分析、敏感度分析和Meta 回歸來判斷異質性來源。發表偏倚通過漏斗圖定性及Begg's 和Egger's 檢驗定量判斷。劑量反應Meta 分析采用“兩步法”實施[4]。當納入研究未報道暴露時間的均數或中位數時，取各暴露水平組的組中值作為該組時間的平均暴露劑量；當最低劑量組和最高劑量組為開區間時，定義其暴露劑量的區間長度與相鄰組別一致，取此區間的中間點作為平均暴露劑量。將所有研究中時間的參照組轉化為最低劑量后，再進行數據擬合。先用相應回歸模型計算出每個研究對象每單位時間增加與冠心病發病或死亡風險的關系，再結合擬合優度檢驗結果選擇相應的模型合并上一步計算出的每項研究的風險，再采用回歸參數檢驗判斷是否存在線性關系，當P>0.05 時，呈線性關系，反之為非線性關系，并擬合圖形。

2 結果

納入文獻的基本特征：初檢文獻859 篇，剔除重復文獻、綜述、系統評價、動物實驗等得到693 篇，通過閱讀標題及摘要后剔除653 篇內容不符合文獻，得到初篩文獻40 篇，閱讀全文后剔除內容不吻合、未給出結局統計量及重復發表的19 項研究后最終納入21 篇[5-25]，文獻篩選流程見圖1。文獻質量均較高，NOS 評分8 分以上文獻15 篇（71.4%）。其中14 篇與冠心病發病風險相關，7 篇與死亡風險相關，樣本量分別為899 323 例、700 814 例。睡眠參照時間多為7.0～8.0 h/d。當某項研究報告了3 組以上睡眠時間（如<4.0 h/d、4.0～5.9 h/d、6.0～6.9 h/d……）時，使用Meta 分析將短睡眠時間的RR 值和長睡眠時間RR 值分別合并，常規Meta 分析最終納入3 組睡眠時間的結果。納入文獻的基本特征和方法學質量評價結果見表1。

Begg's 檢驗和 Egger's 檢驗結果提示短睡眠時間與冠心病發病風險研究（Begg's：P=0.650；Egger's：P=0.148）、長睡眠時間與冠心病發病風險研究（Begg's：P=0.225；Egger's：P=0.834）、短睡眠時間與冠心病死亡風險研究（Begg's：P=0.533；Egger's：P=0.903）、長睡眠時間與冠心病死亡風險研究（Begg's：P=0.755；Egger's：P=0.449），均不存在明顯發表偏倚。

常規Meta 分析結果（圖2～5）：與參照組比較，短睡眠時間增加14%的冠心病發病風險（RR=1.14，95%CI：1.10～1.19）和16%的死亡風險（RR=1.16，95%CI：1.01～1.33）；長睡眠時間增加8%的冠心病發病風險（RR=1.08，95%CI：1.01～1.16）和24%的死亡風險（RR=1.24，95%CI：1.09～1.41）。亞組分析發現，性別是異質性主要來源，長睡眠時間增加了男性冠心病的發病風險（RR=1.15，95%CI：1.04～1.27，P=0.008），女性未見此影響；長、短睡眠時間均增加女性冠心病的死亡風險（RR=1.39，95%CI：1.18～1.62，P<0.001）、（RR=1.29，95%CI：1.10～1.51，P=0.002），男性未見此影響。

表1 納入文獻的基本特征

（續表1）

劑量反應Meta 分析結果（圖6、圖7）：睡眠時間與冠心病風險呈非線性劑量反應關系（非線性檢驗：χ2=33.63，P<0.001），呈U 型關系。與參照睡眠時間7.0 h/d 相比，睡眠時間為6.5～8 h/d 時冠心病發病風險最低，睡眠時間<6.5 h/d 或>8 h/d 時，冠心病的發病風險會明顯遞增，睡眠時間<5.0 h/d 或>10 h/d 時，冠心病的發病風險可分別升至23%、22%（RR=1.23，95%CI：1.14～1.32；RR=1.22，95%CI：1.07～1.39）。與 參照睡眠時間7.0 h/d 相比，睡眠時間為6.5～7.5 h/d 時冠心病死亡風險最低，睡眠時間<6.5 h/d 或>7.5 h/d 時，冠心病的死亡風險會明顯遞增，睡眠時間<5.0 h/d或>9 h/d 時，冠心病的發病風險會分別升至29%、37%（RR=1.29，95%CI：1.06～1.58；RR=1.37，95%CI：1.08～1.71）。綜上，睡眠時長越極端冠心病風險越高；與參照睡眠持續時間7.0 h/d 比較，睡眠持續時間為5.0 h/d 時，冠心病發病風險及死亡風險分別增加23%、29%；睡眠持續時間為10.0 h/d 時，冠心病發病風險及死亡風險分別增加17%、66%。

圖1 文獻篩選流程圖

圖2 短睡眠時間與冠心病發病風險的Meta 分析森林圖

圖3 長睡眠時間與冠心病發病風險的Meta 分析森林圖

圖5 長睡眠時間與冠心病死亡風險的Meta 分析森林圖

圖6 睡眠時間與冠心病發病風險量效Meta 分析結果

圖7 睡眠時間與冠心病死亡風險量效Meta 分析結果

3 討論

本研究發現睡眠時間與冠心病發病風險及死亡風險均呈U 型關系，且睡眠時間對冠心病死亡風險的影響高于對發病風險的影響，此差異在長睡眠時間中更加明顯。本研究的常規Meta 分析結果與Yang 等[3]研究結果近似（與參照組比較，短睡眠時間增加冠心病10%的發病風險和25%的死亡風險；長睡眠時間增加冠心病3%的發病風險和26%的死亡風險），Yang 等[3]研究中長睡眠時間與冠心病發病風險相關性不明顯，但有風險增加趨勢。量效Meta 分析結果與Wang 等[2]的研究一致，睡眠時間為7.0～8 .0 h/d 時冠心病風險（發病風險和死亡風險的合并風險）最低，睡眠時間越極端冠心病發病風險及死亡風險越高。適當的睡眠時間在冠心病的預防中也起重要作用。

睡眠時間與冠心病相關聯的具體機制很復雜，睡眠時間短與冠心病相關聯的可能的機制包括：睡眠時間短與生長激素釋放肽水平升高，瘦素水平下降，血糖、血壓、膽固醇等冠心病危險因素的水平增加，交感神經系統的激活，皮質醇分泌的增加，生長激素代謝的改變，冠心病相關的炎性標記物增多，免疫功能低下等相關[26]。

長睡眠時間和冠心病風險增加之間的關聯機制尚不完全清楚，可能與精神壓力及較低的身體素質相關，或可能會增加纖維蛋白原含量并促進炎癥和凝血發生[27]。

本研究的優勢：（1）所納入的研究類型均為前瞻性隊列研究，消除了回顧性研究中可能關注的選擇偏倚和回憶偏倚。（2）所納入研究的平均質量得分為7.8，可以確保本研究的高質量。故本研究結果可靠性較好，無發表偏倚。（3）本研究量化了睡眠時間與冠心病發病風險及死亡風險的關系，使之得以更加清晰、直觀、明了地展示。

本研究的局限性：（1）所有研究的睡眠時間都經參與者自我報告，與多導睡眠圖的金標準相比，可能無法提供更多客觀的指標，但是，多導睡眠圖可能不適用于大型隊列研究。（2）不同研究中“短”、“參考”和“長”睡眠的定義不同，無法進行充分的比較。（3）盡管每項研究都考慮了一些協變量，但由于方法上的差異，可能會在研究中引入異質性。（4）睡眠時間可能無法完全反映睡眠規律性，未來應增加睡眠規律性和冠心病關系的研究。

本Meta 分析的結果表明，睡眠時間與冠心病風險呈U 型關系，睡眠時間短和睡眠時間長增加冠心病死亡風險，尤其在女性中。并進一步研究證實了極端睡眠時間加速冠心病患者死亡的推測。保持適當的睡眠時間在冠心病的預防中起重要作用。目前相關指南尚未充分闡述這一問題，醫療保健人員和健康教育者應對健康睡眠予以足夠的重視。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突