基于無菌醫療器械安全性的環氧乙烷解析探討

山東省食品藥品監督管理局審評認證中心 （山東 濟南 250014）

內容提要：環氧乙烷滅菌是無菌醫療器械常用的滅菌方式，其具有室溫下易揮發的特性，檢測也具有不可再現的特性。環氧乙烷可以殺滅微生物，對人體本身也有毒害作用。文章介紹環氧乙烷滅菌的原理及檢測相關標準，并對影響環氧乙烷解析的參數進行梳理和歸納，為醫療器械生產企業和監管人員提供參考。

一次性無菌醫療器械產品大多采用環氧乙烷滅菌，體內植入性導管、血液透析等長期接觸或者持久接觸人體的醫療器械還應考慮多次使用的累加次數和作用時間。環氧乙烷可以殺滅微生物，但也可以使從細菌到哺乳動物的活體組織發生突變，損壞染色體，可誘發白鼠的淋巴系統、腦、肺、連接組織、子宮和乳腺等生癌。對于長期接觸環氧乙烷滅菌器械的人員，有研究顯示，有增加患淋巴造血系統癌癥和女性乳腺癌的風險。因此，無菌醫療器械的風險控制，不僅應當嚴格把控原材料、生產過程污染、生產工藝、滅菌過程，且應當進行環氧乙烷殘留的嚴格控制。

近年來，國家醫療器械監督抽檢、各省醫療器械監督抽驗中環氧乙烷殘留量不符合標準規定時有發生。醫療器械環氧乙烷殘留量問題越來越引起人們的廣泛重視。因此，環氧乙烷殘留量關乎無菌醫療器械安全性。本文綜合已經發布的相關標準和法規要求，為環氧乙烷解析驗證提供指導。

1.環氧乙烷滅菌概述

1.1 環氧乙烷滅菌原理

環氧乙烷通過蛋白質和核酸分子中的疏基（-SH）、氨基（-NH2）、羥基（-COOH）和羥基（-OH）等作用位點的烷基化作用殺滅微生物。此外，環氧乙烷還能抑制微生物各種酶的活性，如磷酸脫氫酶、膽堿脂酶及其他氧化酶等，阻礙微生物正常代謝過程的完成，致其死亡[1]。

1.2 環氧乙烷殘留量檢測

由于環氧乙烷具有毒性，所以經過環氧乙烷滅菌后的產品環氧乙烷殘留量應當控制在一定的范圍之內，并測定環氧乙烷殘留量。隨著檢測技術的發展，環氧乙烷滅菌殘留量的分析方法已有詳細的標準，GB/T16886.7-2015《醫療器械生物學評價 第7部分：環氧乙烷滅菌殘留量》規定了醫療器械單位產品上的環氧乙烷殘留量的最大允許限量，而GB/T14233.1-2008《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第1部分：化學分析方法》給出了環氧乙烷殘留量的測定方法。環氧乙烷殘留量檢測主要有比色分析法和氣相色譜法兩種方式。有些產品標準直接規定了環氧乙烷殘留量的檢測方法，比如GB19082《醫用一次性防護服技術要求》中直接規定測定方法為氣相色譜法，生產企業在進行出廠檢測時就不能使用比色分析法替代。

由于環氧乙烷具有室溫下易揮發的特性，環氧乙烷殘留量的檢測具有不可再現的特性，連續兩次的環氧乙烷殘留量檢測都有可能得到不同的檢驗結論，因此，生產企業在產品生產過程中的解析驗證就顯得尤為重要。

2.環氧乙烷解析驗證

環氧乙烷解析過程是環氧乙烷滅菌過程的一部分，是指產品中吸收和吸附的環氧乙烷及其反應產物被解析吸附至預定水平的過程。環氧乙烷解析是一個相對復雜的過程，解析速率與解析環境、滅菌過程、產品本身的材質和結構等諸多因素有關系。

2.1 自然解析與強制解析

環氧乙烷解析過程分自然解析與強制解析兩種形式。自然解析是指將滅菌后的產品置于通風條件良好的解析房間中，通過一段時間使殘留在產品和包裝中的環氧乙烷自然揮發至空氣中。強制解析是指將產品放置于解析庫內，通過提高環境溫濕度，從而提高環氧乙烷的活性，使之較快地從產品中揮散出來，并按時對空間內的空氣進行置換，創造一切適宜環氧乙烷解析的條件。

不論是采用自然解析的方式還是強制解析的方式都需要進行解析驗證。國家食品藥品監督管理總局關于發布醫療器械生產質量管理規范附錄無菌醫療器械的公告（國家食品藥品監督管理總局公告2015年第101號）[2]中明確規定“如滅菌使用的方法容易出現殘留，應當明確殘留物信息及采取的處理方法”。但在實施過程中，環氧乙烷滅菌醫療器械的解析驗證往往是生產企業生產過程和監管人員監管過程中容易忽略的問題之一。在進行解析驗證時，往往只記錄解析時間，忽略其他參數變化對環氧乙烷解析的影響，造成最終出廠的產品不符合標準要求。

2.2 影響環氧乙烷解析的參數

醫療器械在生產和設計時應考慮選擇合適的材料和滅菌工藝，以使殘留量降至最低，保證對患者的危害降至最小。同時，在產品生產和檢驗過程應當考慮各種因素對于最終產品環氧乙烷殘留量的影響。

2.2.1 產品本身的材質、結構

醫療器械不同的原材料吸收、保持、釋放環氧乙烷的能力有明顯的差異。當環氧乙烷開始向2-氯乙醇轉化時，不同材料制成的相似器械其殘留量的分布也會有不同。比如，材料如可以釋放氯離子，就會對形成的2-氯乙醇的濃度有影響。對于環氧乙烷的吸收量，天然橡膠和滌綸樹脂最多，聚氨酯、聚氯乙烯次之，聚乙烯最少。

不同結構組成的醫療器械，吸收、保持和釋放環氧乙烷的能力也不相同。對于內部結構復雜的產品，其環氧乙烷的釋放難于結構簡單的產品。

2.2.2 包裝材質、包裝式樣和內裝物密度

各種包裝材料對環氧乙烷氣體殘留的透過能力有差異。初包裝的密度以及運輸包裝的密度也會對環氧乙烷氣體殘留產生影響，包裝密度越大，透氣性越差。所以，選擇合適的包裝材料十分重要。實踐證明，透析紙的包裝是目前通透性能最好的包裝，既利于滅菌氣體的穿入，又便于其逸出。其他材質的包裝袋可以被環氧乙烷氣體穿透，但應采用一個經過驗證的抽真空過程，以利于環氧乙烷氣體逸出。

2.2.3 滅菌循環的參數

影響環氧乙烷殘留量的最直接因素是環氧乙烷滅菌過程中注入環氧乙烷的濃度、滅菌溫度、濕度、時間等滅菌過程關鍵參數。環氧乙烷注入量越大，作用期間溫濕度越高，作用的時間越長，環氧乙烷的殘留量也會越大。所以，環氧滅菌過程中的氣體濃度以及滅菌溫度、濕度和時間發生變化應當重新進行環氧乙烷解析驗證。其他參數變化，應當視情況進行解析驗證或提供滅菌參數變化不對產品環氧乙烷殘留量造成影響的合理證明性資料。

2.2.4 解析期間的環境條件

研究表明部分材料解析環境的溫度每增加10℃，解析時間可減少二分之一[3]。當樣品貯存于自然解析環境中，解析驗證應考慮不同季節的溫度、濕度、風向差異，選擇溫濕度、風力最低，風向集中的樣品進行解析周期的驗證。當樣品貯存于強制解析環境中，解析的溫濕度、風量、風向是確定的條件，變化條件是產品本身的條件，如包裝條件、產品材料等。

2.2.5 解析時間

環氧乙烷解析驗證的根本目的是在產品本身的材質及結構、包裝材質以及包裝式樣和內裝物密度、滅菌循環的參數、解析期間的環境條件等因素確定的情況下，確定環氧乙烷的解析時間。即產品滅菌完成后至環氧乙烷殘留量合格放置的時間。可以通過繪制產品滅菌后環氧乙烷殘留量隨時間變化的曲線確定解析時間，例如繪制產品滅菌后相同間隔時間點（如間隔48h、24h或更短時間）的環氧乙烷殘留量隨時間變化的曲線。

2.2.6 檢測樣品的典型性

應當注意的是，用于殘留量分析的樣品應能真實代表產品，當選擇樣品時，也應當注意諸多影響因素。抽取樣品時，應當在最不利于環氧乙烷解析的產品中抽取檢驗樣品，如距離解析環境中溫濕度傳感器最遠的易聚集環氧乙烷的下風方向。當產品滅菌、解析完成后，應當在同一滅菌批中抽樣檢測環氧乙烷殘留量，并規定解析完成后待檢樣品運輸條件、儲存時間和環境，采取預防措施，將運輸條件和實驗室條件對試驗樣品的影響降至最低。

3.小結

正確分析環氧乙烷滅菌產品的解析周期，就必須確認影響殘留量的各種因素。應當通過分析典型性的“最壞情況”，掌握同類醫療器械產品的環氧乙烷解析條件。環氧乙烷從特定的醫療器械及包裝中向外擴散的速度具有充分的試驗依據，相近的原材料、生產工藝、接觸人體性質的醫療器械可以歸為同族。同族醫療器械產品，應當在產品分類、結構及與人體接觸性質、原材料、初包裝、滅菌條件等相似的產品，而代替產品系列中的每一種產品。

當解析過程中的影響環氧乙烷解析的因素有改變時，應當充分分析這些變化對于產品環氧乙烷殘留量的影響，重新繪制環氧乙烷殘留量隨時間變化的曲線，以確保產品的環氧乙烷殘留量有效控制在標準要求限度范圍以內。不論是生產企業還是監管人員都應當在風險的前提下，對以上變量進行充分考慮和控制，確保無菌醫療器械產品的環氧乙烷殘留量從而保證無菌醫療器械的安全性。