米諾環素與頭孢曲松鈉治療早期梅毒的療效及對氧化應激與免疫功能的影響

梁棟龍 余南生 盧娜 李靜

廣州醫科大學附屬順德醫院皮膚科，佛山 528315

早期梅毒主要侵犯皮膚和黏膜，其發病機制與機體免疫功能密切相關。有研究發現，早期梅毒患者機體氧化應激水平異常，認為通過氧化應激水平對梅毒的病情診斷和預后判斷有重要意義［1］。青霉素為早期梅毒臨床治療的首選藥物，而頭孢曲松和米諾環素均為青霉素過敏的可靠替代方案。目前，關于頭孢曲松與米諾環素治療早期梅毒的研究報道較少。本研究旨在觀察米諾環素與頭孢曲松鈉治療早期梅毒的療效，并進一步研究二者對氧化應激、免疫功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014 年1 月至2019 年9 月間本院皮膚科收治的120 例早期梅毒患者為研究對象，符合中國疾病預防控制中心（CDC）發布的早期梅毒診斷標準［2］；HIV 抗體檢查陰性，特異性抗體試驗（TPHA）、快速血漿反應素試驗（RPR）均為陽性；患者及家屬對本研究內容知情同意；本研究經本院倫理委員會批準，按患者入院先后分成兩組。對照組60 例，男36 例，女24 例，年齡（33.62±8.54）歲（20～54 歲），病程（4.51±0.85）月（1～12 月），其中Ⅰ、Ⅱ及早期潛伏期梅毒分別 10 例、32、18 例；觀察組 60 例，男35 例，女 25 例，年齡（34.15±8.26）歲（22～54 歲），病程（4.60±0.82）月（1～12 月），其中Ⅰ、Ⅱ及早期潛伏期梅毒分別11 例、33 例、16 例；兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），具可比性。

1.2 治療方法 參照我國CDC 早期梅毒治療方案［2］，對照組患者口服鹽酸米諾環素膠囊，100 mg/次，早晚各1 次；觀察組患者靜脈滴注頭孢曲松鈉2.0 g+5%葡萄糖注射液250 ml，1次/d；兩組連續治療14 d。分別于完成治療后每隔3個月復診，直至治療后24個月。

1.3 觀察指標 （1）臨床療效：①臨床治愈：臨床癥狀及體征完全消失，原皮損處遺留淺表瘢痕，且治療后3 個月內RPR 滴度下降至少4 倍；②血清學治愈：臨床癥狀及體征完全消失，且治療后連續3次RPR檢查均呈陰性［3］。（2）氧化應激檢測：分別于治療前和治療后采集兩組患者清晨空腹靜脈血液 5 ml，分成 2 管，1 號管 3 000 r/min 離心取血清備用，采用黃嘌呤氧化酶法檢測血清樣品中超氧化物歧化酶（SOD），采用二硫代二硝基苯甲酸法檢測血清樣品中谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px），采用硫代巴比妥酸法檢測血清樣品中丙二醛（MDA）。（3）免疫功能檢測：檢測上述1號管中血清IL-2表達水平，均采用酶聯免疫法，在酶標儀450 nm處測量A 值，并計算含量，使用試劑購自美國R&D 公司；采用流式細胞儀（美國貝克曼公司，型號：CytoFLEX S）檢測2 號管中T 淋巴細胞亞群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平。（4）不良反應：記錄兩組患者治療期間不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 本研究采用SPSS22.0 進行分析，計量資料以均值±標準差（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效評價 治療后觀察組臨床治愈率和血清治愈率稍高于對照組，但兩組比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者治療后臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后氧化應激反應比較 治療后兩組患者血清SOD、GSH-Px 水平均增高，而血清MDA 水平降低（均P＜0.05）；且治療后兩組患者血清氧化應激指標差異均有統計學意義（均P＜0.05）；見表2。

表2 兩組患者治療前后氧化應激反應比較（±s）

表2 兩組患者治療前后氧化應激反應比較（±s）

注：1為對照組組內比較，2為觀察組組內比較，3為治療后兩組組間比較

組別對照組觀察組t1/P1值t2/P2值t3/P3值n 60 60 SOD（U/ml）治療前76.34±18.15 75.42±17.36 4.351/0.042 5.165/0.035 4.951/0.038治療后82.29±12.94 90.05±9.37 GSH-Px（U/L）治療前42.06±8.54 41.12±7.65 4.539/0.035 4.816/0.027 4.726/0.031治療后53.40±6.33 62.13±5.85 MDA（nmol/L）治療前4.95±1.13 4.98±1.20 4.053/0.048 4.158/0.043 4.267/0.040治療后4.21±0.81 3.60±0.73

2.3 兩組患者治療前后免疫功能比較 治療后兩組患者血液 CD8+水平明顯降低，而 CD8+、CD4+/CD8+、IL-2 水平明顯增高（均P＜0.05）；且兩組治療后各指標比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）；見表3。

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較 對照組出現消化道反應6 例（10.00%），眩暈、頭痛5 例（8.33%），不良反應總發生率為18.33%；觀察組共出現不同程度的不良反應10 例（16.67%），兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.058，P=0.810）。

3 討 論

美國CDC 指出四環素、頭孢曲松均為青霉素治療梅毒的替代用藥［4］。米諾環素為第二代半合成四環素，是四環素類中抗菌作用最強的藥物，該藥主要通過阻斷病原體蛋白翻譯過程發揮抗菌效果，具有抗菌譜廣、親脂性高、組織穿透能力強、抗菌作用強、耐藥率低、生物利用度高、藥效時間長等優點［5］。有研究發現，米諾環素治療早期梅毒能獲得芐星青霉素相似血清學治愈率，是芐星青霉素可靠的替代藥物［6］。而目前國內尚無米諾環素與頭孢曲松的隨機對照研究報道。頭孢曲松被推薦為治療神經梅毒的首選二線藥物，該藥物主要通過抑制梅毒螺旋體細胞壁的合成而發揮抗菌作用，具有抗菌譜廣、藥效作用強、半衰期長、耐酶的特點。有研究表明，常規劑量的頭孢曲松也能透過胎盤屏障及血腦屏障，對孕婦、胎兒的危害小，生物利用度高，能有效持久地殺滅中樞神經系統內病原菌［7］。本研究結果顯示，觀察組臨床治愈率、血清治愈率分別為91.67%，95.00%，略高于對照組，且兩組不良反應比較差異無統計學意義，與文獻報道基本一致［8］。提示米諾環素與頭孢曲松治療早期梅毒療效相當，二者安全性相當。筆者分析：頭孢曲松為靜脈給藥，有效避免了首過效應，生物利用度為100%，且其半衰期長，組織透過能力強，能有效維持組織高濃度藥效，從而持續達到抗菌效果；而經口服給藥，降低了其組織有效濃度；同時，可能梅毒螺旋體細胞對頭孢曲松的敏感性更高，從而增強了其臨床療效。

表3 兩組患者治療前后T淋巴細胞亞群及血清IL-2、IL-10水平比較比較（±s）

表3 兩組患者治療前后T淋巴細胞亞群及血清IL-2、IL-10水平比較比較（±s）

注：1為對照組組內比較，2為觀察組組內比較，3為治療后兩組組間比較

組別對照組觀察組t1/P1值t2/P2值t3/P3值n 60 60 CD4+（%）治療前30.11±4.85 30.12±3.96 5.241/0.027 5.584/0.000 4.351/0.031治療后36.64±3.82 45.51±2.95 CD8+（%）治療前30.51±5.62 30.27±5.16 4.154/0.035 4.856/0.034 5.024/0.026治療后28.46±4.52 24.90±5.83 CD4+/CD8+（%）治療前1.15±0.45 1.13±0.12 4.051/0.042 4.318/0.037 4.115/0.040治療后1.39±0.34 1.62±0.18 IL-2（pg/ml）治療前16.82±4.25 17.54.2±3.94 6.524/0.000 8.551/0.000 4.533/0.032治療后41.27±8.46 52.36±8.53

本研究結果顯示，治療后兩組患者血清SOD、GSH-Px水平均增高，而血清MDA 水平降低（均P＜0.05）；研究發現，梅毒螺旋侵染過程伴隨著慢性炎癥反應，梅毒螺旋外模豐富的脂蛋白類結構可通過刺激單核細胞吞噬溶酶體釋放大量炎癥因子介導炎癥反應，從而進一步促進機體氧化應激的產生，導致脂質過氧化損傷［9］。SOD 和 GSH-Px 為抗氧化酶，二者含量的高低直接反映了機體清除自由基和抗氧化能力的強弱，而MAD 為脂質過氧化反應的主要代謝終產物。本研究中觀察組患者治療后MAD 等自由基產物明顯降低，而SOD、GSH-Px等抗氧化酶活性增強，表明頭孢曲松對梅毒產生的氧化應激反應具有較好的抑制作用，且作用強度高于米諾環素。另外，本研究結果顯示，治療后兩組患者血液 CD8+水平明顯降低，而 CD8+、CD4+/CD8+、IL-2 水平明顯增高（均P＜0.05），與文獻報道一致［10］。梅毒螺旋體清除能力與機體細胞免疫功能密切相關，梅毒螺旋體侵染后T淋巴細胞會分泌大量免疫球蛋白。郭仲莉等［11］研究發現，梅毒患者血液T 淋巴細胞亞群表達異常，表現為CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平降低，而CD8+水平增高，而IgA、IgG、IgM 等免疫球蛋白水平增高。早期梅毒主要以Th1 淋巴細胞介導的細胞免疫為主，并隨著疾病進展逐漸降低，而以Th2 淋巴細胞介導的體液免疫逐漸被激活。IL-2 為Th1 淋巴細胞重要細胞因子，在抗梅毒螺旋體感染的免疫應答中發揮重要作用。本研究中頭孢曲松治療后的患者外周血T淋巴細胞亞群水平及免疫細胞水平優于米諾環素，表明頭孢曲松對早期梅毒患者的免疫功能改善作用優于米諾環素，更有利于患者臨床預后。

綜上所述，米諾環素與頭孢曲松治療早期梅毒能獲得相似的臨床療效，但頭孢曲松對患者機體氧化應激反應和免疫功能的改善作用優于米諾環素，為二者在治療早期梅毒臨床應用中提供參考。

利益沖突：作者已申明文章無相關利益沖突。