妊娠糖尿病遠期并發癥風險預測的研究進展

苑程鯤，王萌影，彭麗敏，馬琳琳，魯彩霞

黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院產科，哈爾濱 150040

妊娠糖尿病(GDM)是孕期發生的葡萄糖不耐受，發病率高達25.1%[1],遠期并發慢性代謝疾病和心血管疾病的風險大大增加[2]。GDM的風險預測生物標志物可用來鑒別妊娠前糖尿病和妊娠糖尿病。基于目前葡萄糖穩態模型的GDM的診斷標準并不能篩查出所有病例，也不能預測GDM人群未來罹患心血管疾病風險[3]。GDM未來罹患心血管疾病風險的生物標志物的早期檢測，有利于GDM人群分類管理，盡早發現GDM對孕婦及胎兒的不利影響。

1 GDM發病的相關風險因素

基因突變、激素分泌不平衡、β細胞受損及其他一些潛在風險因素與GDM發病有關，特別是多囊卵巢綜合征及既往GDM或分娩巨大兒病史的人群，GDM發病與高齡、體質量增加有關[4]。低于20歲的妊娠女性一般不會患GDM，然而約33.3%的20～29歲人群和58.3%的30～39歲人群GDM[5]。肥胖激化GDM的進展，妊娠期間體質量指數并不能很恰當地反映肥胖狀態，但卻與GDM發病有關[6]。脂肪和胎盤組織能夠產生相似的細胞因子，因此肥胖女性更易罹患GDM[7]。母親肥胖和GDM的發病似乎都與機體慢性炎癥有關，也會引起子代成年后疾病[8]。GDM及肥胖人群的酮體生成增多(α-羥丁酸)，可削弱胰島素的分泌[9]。母親肥胖增加了子代出生缺陷，一項Meta分析表明，母親的體質量指數與新生兒先天性心臟病缺陷呈正相關[10]。總之，GDM的遺傳易患性可能受到年齡和致糖尿病因素的影響。

2 GDM女性代謝和心血管系統紊亂

研究認為GDM女性10年內患2型糖尿病風險是正常妊娠女性的10倍[11]。GDM肥胖女性產后可能發生代謝綜合征[12]，再次妊娠后仍會發生胰島素抵抗和胰島細胞受損[13]。GDM女性產后4年仍然出現與金屬蛋白酶水平升高的亞臨床炎癥狀態[8]。GDM妊娠女性心臟結構發生亞臨床改變(左室壁、室間隔增厚及舒張功能障礙)[14]，同時還與子癇前期、動脈硬化、內皮功能障礙和動脈粥樣硬化有關[8]。美國的一項調查研究顯示，GDM女性20年后左心室質量增加，左心室舒張和收縮功能異常[15]。GDM女性產后8周左心室肥厚和舒張功能障礙仍然存在，分娩5年后三酰甘油/高密度脂蛋白比值升高[16]。產后10年心血管事件風險增加2.3倍，與是否合并2型糖尿病無關[17]。GMD分娩7年后心肌梗死和心絞痛發生率增加,也受到肥胖、高齡和高血壓的不良影響[18]。

3 GDM子代并發癥

GDM具有較高的圍生期和不良新生兒結局風險，其過高水平的血糖和血脂與胎兒心臟肥大[19]和功能障礙[20]有關。GDM發生死產的風險是正常妊娠的4倍[21]。子代表現出心臟舒張功能受損，與舒張期延長與左室早期充盈有關[22]。GDM新生兒由于對母體高糖依賴，出生時低血糖的風險增加。兒童和青少年期易發生高體質量指數、葡萄糖不耐受和高血壓，且與出生是否是巨大兒無關[23]。此外，GDM的子代在成年后妊娠期間更有可能發生GDM，導致了這種病理的惡性代際循環[24]。

4 預測GDM罹患心血管疾病的生物標志物

GDM人群的脂肪組織和胎盤因子功能失調可產生特異性、穩定、易于量化的因子，參與炎性反應、胰島素抵抗和心血管損傷，用于GDM的預測或診斷。

4.1 脂肪組織來源的因子 脂肪組織是一種具有分泌功能的內分泌器官，脂肪組織來源的一些分子可能與糖尿病和心血管損傷進程有關。瘦素作為促炎脂肪因子，參與免疫反應，通過對抗食欲和胰島素作用來影響葡萄糖代謝；它還能抑制氧化應激和動脈粥樣硬化的發生[25]。妊娠中晚期正常體質量、超重女性的瘦素水平顯著升高，反而在妊娠中晚期診斷為GDM[24]。具有抗炎、抗動脈粥樣硬化和胰島素增敏作用的脂聯素在妊娠早期間持續下降[26]。低脂聯素血癥使GDM患病風險增加4.6倍，與BMI、胰島素抵抗、瘦素呈負相關。血清脂聯素/瘦素比值(< 0.33)也被認為是妊娠第6～14周的GDM的預測指標[27]。

GDM女性脂肪組織中C反應蛋白、α腫瘤細胞因子在妊娠整個過程中都高于正常妊娠女性[28]。纖溶酶原激活物抑制物PAI-1是抑制促凝血纖溶酶原的絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族的成員，PAI-1水平在妊娠24～28周顯著升高，是妊娠女性近期血糖異常的心血管代謝的早期特征[29]。用于GDM診斷的其他脂肪因子有內脂素、抵抗素和網膜素。內脂素是一種促炎性脂肪因子，可促進內皮功能障礙、動脈粥樣硬化和急性心肌梗死進程，在2型糖尿病、代謝綜合征或肥胖人群中顯著升高[30]。內脂素易與胰島素受體1結合，升高血糖，還可激活NF-κB信號通路,導致胰島素抵抗。其水平在妊娠早期未升高，但妊娠晚期GDM女性的內脂素水平則不同[31]。網膜素1通過血管內皮一氧化氮的生成來調節血管張力和松弛，降調C反應蛋白和α腫瘤細胞因子信號通路[32]。妊娠中期GDM女性網膜素、脂聯素水平降低,而IL-6水平升高[33]。脂肪酸結合蛋白4與BMI、脂肪質量等有關的肥胖標志物，通過調節脂肪酸的轉運和攝取來調節糖脂代謝[34]。視黃醇結合蛋白4是一種視黃醇轉運蛋白，與肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征和動脈粥樣硬化等慢性炎癥有關的心血管代謝標志物[35]。高水平的脂肪酸結合蛋白4是妊娠1、3個月時GDM的預測生物標志物[36]。此外，視黃醇結合蛋白4在妊娠早中期的升高與GDM風險有一定的相關性，尤其是在高齡和肥胖的婦女中[37]。纖維原細胞因子23(FGF-23)是與磷酸鹽和維生素D代謝有關的多功能細胞因子，也參與心血管疾病進程(動脈粥樣硬化和左心室肥大)，特別是能作為糖尿病女性罹患心血管系統疾病的預測因子[38]，妊娠晚期FGF-23水平升高、脂聯素水平下降可診斷為GDM[39]。

4.2 胎盤分泌因子 GDM人群的胎盤組織產生腫瘤壞死因子α(TNF-α)、內脂素,網膜素和脂肪酸結合蛋白4等脂肪因子，這些脂肪因子在血清中也會升高[40]。胎盤分泌的性激素結合球蛋白(SHBG)與肥胖，胰島素抵抗、代謝綜合征和糖尿病呈負相關[41]。妊娠早期血清SHBG下降是GDM 的標志物，有研究[42]發現妊娠11～13周GDM女性SHBG和脂聯素水平下降，且與BMI> 30 kg/m2,既往巨大兒生育史和糖尿病家族史有關。GDM女性胎球蛋白B(胰島素抵抗的肝臟啟動因子)水平在妊娠晚期升高，然而產后卻回到正常水平[43]。胎球蛋白A妊娠早期降低，C反應蛋白升高[28]。胎盤中纖維原細胞因子FGF-21可誘導白色脂肪褐變，GDM女性妊娠24周FGF-21水平升高[44]。糖蛋白是白蛋白家族中的一種糖蛋白，在肝臟和其他外周組織中表達，可以作為妊娠早期病理性糖脂代謝的生物標志物[45]。

5 結論

高齡、肥胖和GDM家族史，不同妊娠時期的特異性生物標志物可用于GDM的評估和預測。妊娠早期性激素結合球蛋白和脂聯素上水平顯著下降，而視黃醇結合蛋白4，膜蛋白，無花果酶3和某些m-RNA能夠預測GDM發病風險。定量檢測血清中1,5脫水山梨糖醇可預測妊娠晚期GDM的發展進程，血漿纖維母細胞生長因子21和葉酸結合蛋白4水平升高協助OGTT試驗來進行GDM診斷。內脂素、網膜素1，胎球蛋白A、白細胞介素6、PAI-1和纖維母細胞生長因子21/23比值來預測GDM有關的心血管系統損傷。對GDM是否罹患心血管系統疾病進行預測可為GDM個性化治療提供依據，并可為疾病復發提供特定的靶向治療，改善GDM不良結局，提高生活質量。