大連市血友病診療現狀調查及防治研究*

于冬雯 練詩梅 楊瑛 宋洋 鄭煒 孫瑩 佘笑梅 劉登輝 邱立丹

大連市中心醫院，遼寧 大連 116033

血友病主要是指因凝血因子Ⅷ或Ⅺ基因突變導致FⅧ及FⅨ出現質或量異常的一種遺傳性出血性疾病，且呈X連鎖隱性遺傳[1]。至今為止血友病還沒有徹底根治方案，自2歲到骨骼成熟期的初級預防是治療血友病的金標準，通過長時間規范輸注凝血因子，將凝血因子谷濃度維持在1%以上，以達到減少關節出血與其它自發性出血、預防關節病變的目的，雖然取得了一定療效，但是情況依然十分嚴重，且血友病患者關節畸形發生率極高，對其生存質量造成了極大影響。伴隨著醫療體系不斷改革，再加上各界對血友病的關注，致使血友病診療有了很大改善。在下文中對大連市血友病診療現狀與防治措施進行分析。

1 研究資料與方法

1.1研究資料 對2015年3月-2020年2月定期在我院治療157例血友病患者的年齡、疾病類型、家族史、關節情況、治療等臨床數據資料進行回顧性分析。

1.2方法 通過醫院電子病志數據庫查詢，搜集157例血友病患者的臨床資料。包括：(1)基線時患者的診治史、家族史；(2)關節畸形及治療用藥情況；(3)合并癥。

2 結 果

2.1血友病患者基礎信息 首次出血年齡：0.5～40歲，中位數年齡為(20.0±3.6)歲；首次確診年齡：0.4～56歲，中位數年齡為(28.2±4.7)歲；類型：A類為125例、B類為32例；分型：輕型46例、重型49例、中型62例；家族史：無家族史為85例、有家族史為69例、不詳為2例、近親結婚為1例。

2.2血友病患者關節功能狀況 關節畸形：有關節畸形52例，無關節畸形73例，不確定32例；發生關節畸形年齡：2歲到50歲，中位數年齡(26.0±4.4)歲；畸形部位：膝部32例，肘部27例，髖部9例，踝部6例，腕部1例，肩部1例。

2.3血友病患者用藥狀況 曾應用過冷沉淀或血漿49例(46.08%)，人源性凝血因子80例(53.92%)，基因重組人凝血因子61例(41.18%)，其中21例(18.63%)從未應用過人源性凝血因子或基因重組人凝血因子，19例(18.63%)未用過冷沉淀或血漿。

2.4血友病患者合并疾病狀況 傳染病：丙肝為8例，乙肝為7例，梅毒為1例；合并疾病：高血壓為3例，癲癇為1例，糖尿病為3例，股骨頭壞死為4例，尿毒癥為1例。

3 討 論

血友病為先天性凝血功能障礙疾病，雖然醫學技術在不斷提升，但是對該病仍沒有徹底根治方法，患者需要終身用藥。人們在提到血友病時，首先想到的是皮膚在有傷口之后不能止血，但是血友病并不是這樣的，在出血時，流血速度與常人流血速度相同，但是血友病患者卻不能形成牢固血痂，因此不能止血，增加了出血時間。嚴格來說血友病是一種先天性遺傳病，站在基因角度來說，血友病主要由女性攜帶，但是發病卻以男性為主，大部分血友病患者有家族史，致病基因為基因突變[2]。血友病的基因診斷方法有：(1)直接定位法：采用的是臨床分子生物學篩選法，如基因測序等直接對致病基因進程探測。分析檢測內含因子上FⅧ的第22號位，是臨床常用的直接基因診斷方式；(2)間接定位法：根據致病基因周圍基因序列的多態性與特殊性，實施特異性分子標記，經對標記物進行檢測、結合遺傳家族圖實施判定；(3)產前診斷：針對高危胎兒來說在妊娠9～12周時可進行絨毛膜活檢，妊娠12～16周時可進行羊水穿刺，也可以在胚胎植入之前經檢測早期胚胎細胞取得胎兒DNA樣本，通過基因檢測來確診。

血友病常見并發癥如下：(1)HIV感染、艾滋病：血友病的治療以血制品為主，而治療所需血制品是從很多獻血者的血液中提取出來的，患者極易經血液感染病毒。HIV病毒感染一度成為威脅血友病患者生存的最大因素。伴隨著醫療科技越來越完善，血制品安全性也越來越高，HIV病毒感染得到了有效控制，但是想要達到徹底消除還需要不斷努力；(2)肝炎：一些肝炎疾病也是通過血液進行傳播的，感染肝炎病毒后，治療具有很大難度，在剛開始時只是慢性感染，伴隨著疾病發展，甚至成為肝功能衰竭；(3)血友病性關節炎：血友病性關節炎是關節損害的一種表現，更是血友病常見且多發并發癥。發生原因為關節腔自發性出血，多發機體各大關節，一旦沒有及時治療會對正常生活造成影響。

我國是人口大國，血友病的發生率也是呈上升趨勢，且在發病后并沒有及時得到診斷與治療，疾病在發現時已對患者產生嚴重不良后果，與缺乏疾病知識有著很大關系。血友病的主要治療方案為凝血因子替代療法，根據病情不同，用藥也有所不同，根據一項調查研究證實[3]，血友病每年最低花費為2萬元，需要使用1900～8200U/kg的FⅧ才能有效阻滯血友病A患者關節損傷的發生，而因為經濟原因等因素，再加上很大一部分患者沒有醫療保險，需要自己承擔全部治療費用，因此并不能保證治療效果。也有學者稱通過治療只能減輕每次關節出血引起的疼痛與損傷，并不能徹底組織慢性骨關節并的發生，然而對于一些醫療資源較差的地區來說，血友病患者避免致殘與保持關節功能十分重要，也就是說血友病的具體治療應根據患者病情、地區等實際情況展開。血友病的治療效果與關節功能損害程度有著密切關系，當血友病患兒進行預防治療后，年住院時間在1.8～4.0d之間，年出血次數在10次～15次之間，青少年兒童病假日每年在4.3～9.0d之間，且骨關節病發生率比較低，同時也保證了關節功的正常，使血友病患兒可以像健康小兒一樣生活、學習。然而因受到診斷及治療的延遲、凝血因子用量不足等情況，導致血友病患者出血次數比較多，尤其是骨關節患病率逐漸增加。血友病患者也是輸血相關性病毒感染的高危人群，包含病毒為HIV、HBV與HCV，雖然濃縮凝血因子安全性有了很大提升，然而還是有一部分患者采用冷沉淀與血漿方案進行治療，所以應進行輸血相關性病毒感染篩查，保證用血安全。

預防治療是最安全、有效的一種措施，預防治療時間越早，那么效果就越好。有學者曾指出應在12～18月齡、關節出血或其它嚴重出血前實施初級預防治療，也有學者指出在嬰幼兒確診患血友病、在第二次關節出血前、年齡<3歲、無關節病變使就應該積極進行預防治療[4]。

早在2013年世界血友病聯盟[5]就公布了最新版的血友病診療指標，修正了預防治療定義：(1)按需治療：有臨床出血癥狀時進行治療；(2)一級預防：規律持續預防治療前，無明確證據證實存在關節病變，且開始治療于第二次關節處學前并且患者年齡<3歲；(3)二級預防：規律持續預防治療開始于關節有兩次或多次出血后，而查體和影像學檢查沒有發現關節病變；(4)三級預防：查體和影像學檢查證實存在關節病變后才開始規律持續預防治療；(5)間歇性預防治療：通常每年治療時間<45周。預防治療的目的是防止重型血友病患者出現嚴重出血與關節損傷，重型血友病小兒早期預防治療目的則是防止發生致命性的出血事件、防止或延遲關節病變的發生發展、保護關節正常功能。

對于重型血友病來說雖然最理想方式是一級預防治療，然而受到各種因素影響，目前還沒有統一預防治療方案。目前臨床常用的預防治療有基于體重的標準方案、基于出血表型的劑量遞增方案、個體化預防治療方案。目前國際常用的兩種基于體重的預防治療方案如下：(1)大劑量預防治療方案：每次注射凝血因子量為25～40IU/kg，(2)中等劑量方案：每次注射凝血因子量為15～30IU/kg，均血友病A型每周3次，血友病B型每周2次。針對藥品供應與支付能力受到一定限制的地區來說，想要進行以上預防治療方案有著很大難度。中國血友病協會兒童工作組層嘗試進行小劑量初級預防治療，也就是血友病A型使用劑量為10IU/kg、血友病B型使用劑量為20IU/kg，取得了較好效果，該方案雖然不能阻止關節病變的發展，但是也可有效減少發生出血幾率。目前不同國家、不同地區對預防治療劑量方案有著很大不同，在一項對比實驗中[6]，中等劑量預防治療組每年消耗的凝血因子劑量為2100IU/kg，而大劑量治療預防組每年消耗的凝血因子劑量為4000IU/kg，同樣中等劑量預防治療組的5年出血次數、關節健康評分較低，但是花費較少，中等劑量方案治療在費用方面有著明顯優勢，同樣也不會增加骨關節病變發展，站在長遠角度考慮，中等劑量方案效價比更為適合。現個體化預防治療受到了醫學更多關注，個體化預防治療方案早在多年前就有歐洲學者提出過，個體化預防治療方案更全面的考慮了患者各個方面情況，如年齡、生理活動等等，不僅有效提高了血友病患者生活質量，也最大程度的節省了凝血因子用量，基于藥代動力學的個體化預防治療方案最終目的是優化凝血因子劑量及給藥間隔來維持充足止血的FⅧ或FⅨ水平。

隨著中國經濟的騰飛，2008年以來致力于血友病工作的臨床醫者逐步嘗試預防治療的模式，并取得了可喜的成績。我院血友病中心也加大的預防治療的宣傳力度，使得更多的血友病患意識到了預防治療的重要性，并盡量選擇該治療方式。通過預防治療，明顯減少患者關節出血及其他自發性出血的發生幾率，減少住院及就診次數，一定程度上減輕患者家庭負擔及社會壓力。同時，我們仍然體會到了預防治療的經濟壓力，盡管存在醫療保險、慈善援助的幫扶，但血友病工作仍任重道遠。

現血友病診療體系越來越完善，且對該疾病也有了更深認識，再加上藥品、醫務人員等干預措施，致使大連市血友病防治工作取得了很大成績，但是受到一些因素影響，與發達地區還有著一定差距。不僅要強化對血友病的宣教，更要完善醫院有關血友病的相關制度、儀器等，為血友病患者提供高質量的醫療服務，降低致殘、死亡發生幾率，使血友病患者可以像健康人一樣生活。總而言之，我市血友病有著治療不足、關節功能損害嚴重等特點，應做好血友病早診斷、早治療、普及相關知識，血友病的防治工作還需要各方面共同努力，以更好的改善血友病現狀。