乳腺癌放射治療研究進展*

李學波 孫 瑤 于秀麗 陳湘磊 王建偉

1.濰坊醫學院附屬濰坊市益都中心醫院放療科，山東 青州 262500；2. 濰坊醫學院附屬濰坊市益都中心醫院血液科，山東 青州 262500;3. 濰坊醫學院附屬濰坊市益都中心醫院質控部，山東 青州 262500

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤[1-6]。近年來，由于外科手術技術、全身性治療進展，以及對疾病生物學行為的深入了解，治療效果得到了明顯改善[7-9]。此外，放射腫瘤學領域也有長足進展[10, 11]。本文將綜述放射治療在乳腺癌中的進展。一方面是關于局部淋巴結放射的新方法，特別是當涉及腋窩淋巴結放射時。二是關于部分乳房放療的作用，以及哪些患者將從部分乳房放療中受益問題的答案。

1 區域淋巴結照射的作用

1.1內乳淋巴結照射 數十年來，區域淋巴結照射(RNI)在乳腺癌中的作用一直是備受爭論的話題[12]。乳房切除術后放療(PMRT)是指在局部乳房切除和腋窩淋巴結清掃(ALND)后進行輔助放射治療。PMRT范圍通常包括胸壁、鎖骨上淋巴結以及內部乳腺淋巴結(IMN)的治療。尤其是，IMN的治療仍然是一個有爭議的問題，因為它通常會導致心臟和肺部更高的劑量，這已被證明會增加非乳腺癌死亡的風險[13]。2015年，發表了兩項大型隨機試驗和一項前瞻性觀察性研究，這些研究重新定義了RNI在高風險淋巴結陰性和小體積淋巴結陽性患者中的作用。但是，由于試驗中分析的亞組不一致，醫生無法評估哪些患者具有RNI的最大益處。早期乳腺癌臨床試驗協作組(EBCTCG)對2018年12月的14項試驗約13,500名患者的數據進行了薈萃分析[14]。在胸壁或胸部放療中增加RNI可以改善任何復發率(-2.9%)和乳腺癌死亡率(-4.0%)。 研究人員根據研究日期(1961-1989年和1989年以后)進一步分析數據。兩組的中位隨訪時間為9.2年。研究顯示，較早的試驗通常使用過去的放療技術，并且達到的平均心臟劑量> 8Gy。而較新的研究則降低了心臟暴露。當單獨分析時，在新試驗中RNI減少了復發的可能性(10年獲益：3.2，95%CI：1.3-5.1%)，而較舊的試驗沒有顯示任何影響。在乳腺癌死亡率(10年獲益：2.8，95%CI：1.2-4.4%)和總體生存率(10年獲益：2.9，95%CI：1.2-4.6%)中也看到了相同的效果。相反，在較早的試驗中，RNI甚至與20年總生存期減少有關(-2.8，95%CI：-2.1-7.7%)。這些差異解釋了非乳腺癌死亡率較高(20年：5.8，95%CI：-1.1-12.7%)，而在較新的研究中，該終點沒有統計學意義。總的來說，較新的RNI技術可以提供更好的靶區覆蓋范圍并降低長期毒性，從而對總生存率產生獲益。

分析表明，在不同淋巴結亞組(0、1-3或4+個陽性淋巴結)中，相對均有獲益，但是，在淋巴結> 4個陽性的患者亞組中，RNI對乳腺癌死亡率的絕對益處最大。根據原發腫瘤的位置分析RNI時，研究報告顯示，內側或中央腫瘤的死亡率降低的數值更大。 此外，與沒有全身治療相比，接受內分泌或全身治療的患者似乎從RNI中獲得更多益處。另外，在放射范圍中包括所有相關的淋巴引流區域似乎可以達到最佳的治療效果。將這些數據用于當前臨床實踐時，應注意的是，這些試驗中的大多數患者僅接受了完整的腋窩淋巴結清掃術和輔助性全身治療。目前，許多患者接受了新輔助化療，隨后通過前哨淋巴結活檢評估了淋巴結狀態。與腋窩淋巴結清掃術后相比，前哨淋巴結活檢低估了淋巴結的負擔，從而使RNI的適當適應癥復雜化。目前尚不清楚在評估RNI適應癥時是否應該評估治療前或術后狀態，相關隨機研究正在進行。總之，通過上述研究表明，應使用現代放射技術對淋巴結轉移陽性或高風險N0患者考慮包括IMN在內的RNI。

1.2腋窩淋巴結照射 在2018年SABCS上，Emil Rutgers展示了EORTC AMAROS試驗的最新結果，隨訪期為10年[15]。在該試驗中，將cT1-2腫瘤和臨床淋巴結陰性的患者隨機分為腋窩淋巴結清掃術(ALND)和腋窩放療(AxRT)。僅在前哨淋巴結陽性(SNLB +)的情況下，才在試驗方案內對患者進行治療。不允許進行全身新輔助治療。AxRT在前哨淋巴結活檢(SNB)后的12周內開始，包括腋窩淋巴結水平I-III和鎖骨上內側水平。納入的患者接受了保乳手術(82%)或乳房切除術(8%)，以及輔助化療(60%)和內分泌治療(78%)。總體而言，大多數患者接受了胸部或胸壁的放療(85%)。在ALND組中，有32.8%的患者在ALND之后有陽性淋巴結。

經過10年的隨訪，ALND組報告7例不良事件，而AxRT組11例，危險比為1.71(CI95%：0,67-4.39; p = 0.365)，表明兩者之間無顯著差異。 類似地，對總生存期的分析顯示兩組之間沒有差異(HR：1.17； CI-95%：0.89-1.52)。 關于副作用，與ALND相比，AxRT術后5年的臨床觀察和/或治療后淋巴水腫明顯低于ALND(14.6%比29.4%，p <0.0001)。該試驗證實了先前發表的OTOASOR結果[16]。 該試驗比較了I-II期乳腺癌前哨淋巴結轉移(pN1sn)患者進行腋窩淋巴結清掃術(cALND)與區域淋巴結照射(RNI)區別。這項前瞻性隨機試驗的長期隨訪結果表明，未選擇cALND的RNI不會增加早期浸潤性乳腺癌(cT≤3cm，cN0)和pN1(sn)患者腋窩復發的風險。

ACOSOG Z0011[17]試驗對臨床淋巴結陰性和SNB陽性患者不進行腋窩淋巴結清掃。該試驗顯示兩組之間無顯著差異。在該試驗中，放射治療僅限于切線野乳房照射。但是，在對治療區域進行分析時，大多數患者的腋窩淋巴結接受了大量劑量，這可能有助于改善預后[18]。總的來說，連同ACOSOG Z0011[17]和OTOASOR試驗[16]的數據，也證實了腋窩放療作為ALND的有效替代方法， 腫瘤復發率明顯降低。 與Z0011試驗相反，AMAROS試驗還包括乳房切除術后的患者。

2 部分乳腺照射(PBI)的作用

2.1部分乳腺照射的方法 臨床觀察發現，大多數的腫瘤復發位于瘤床，全乳照射(WBI)和部分乳腺照射(PBI)的對比研究顯得非常重要[19]。PBI被認為是一種有吸引力的替代方法，它可以減少危及器官(OAR)的劑量，并且還可以在比3-6周更短的治療時間內提供更好的美容效果。相比之下，有多種方法可以照射部分乳房。在過去的試驗中，部分乳腺加速放療(APBI)采用術中放射、近距離放射或外照射技術[20-24]。乳腺癌局部復發率總體上略高，特別是在具有較高風險的乳腺癌亞型患者中[20、22、25]。

2.2部分乳腺照射的新進展 兩項大型隨機試驗(NSABP B-39 / RTOG 0413，RAPID)的結果最近在SABCS上發表，隨后于2019年在《柳葉刀》上發表[26，27]。RAPID試驗將患者隨機分為兩組，一組全乳腺放療42.5Gy/16次3.2周和50Gy/25次5周，局部瘤床加量10Gy/4-5次，另一組僅瘤床放療應用三維適形放療技術(3D-CRT)或調強放療技術(IMRT)，38.5Gy/10次，每天兩次。主要目的是研究APBI與WBI對同側乳腺腫瘤復發(IBTR)的非劣效性。該試驗包括年齡大于40歲的原位癌或浸潤性癌或小于3cm，切緣凈，淋巴結陰性。小葉組織癌和多中心病變是排除標準。中位年齡為61歲，82%的患者患為浸潤性癌，<1.5cm的小腫瘤(69%)，ER陽性(84%)，約15%的患者給予了化療。

IBTR主要終點分析顯示，APBI組中不良事件37例(3.0%)，WBI組不良事件28例(2.8%)，風險比為1.27(90%CI：0.84-1.91)， 低于預定的非劣性界限上限2.02。無病生存期、無事件生存期和總生存期在兩組之間無差異。作者隨后還報告了與放療有關的急、晚期毒副反應。在WBI組中，≥II°的急性毒性更為明顯((47%比28%))。然而，ABPI晚期毒性等級≥II°更為常見(32%比13%)。此外，在7年隨訪中，WBI和APBI組美容效果對比，“優秀/良好”比“一般/差”護理評估(36%比19%)、患者自評(31%比15%)。這一情況出現可能是由于處方劑量(38.5Gy,10次)，分割方案(每天兩次，間隔6-8h)和相對較大的PTV導致。APBI對美容效果的不利影響是出乎意料的，需要進一步分析研究。

在SABCS上報道了另一項針對ABPI的大型隨機多中心試驗。NSABP B-39/RTOG 0413試驗將導管原位癌(DCIS)I-II期乳腺癌患者隨機分為全乳放療，使用1.8-2.0Gy至50-50.4 Gy，瘤床≥60Gy或ABPI。在這項研究中，允許使用不同的APBI技術，包括近距離放射治療和三維適形外照射技術。4216例入組患者，中位年齡54歲。24%的患者診斷為DCIS，27%的患者接受了輔助化療。71%的患者在5至8天內接受了38.5Gy/10次的三維適形放療。主要終點也是同側乳腺腫瘤復發(IBTR)，目的是中位隨訪10.2年后評估ABPI的等效性。IBTR的主要終點分析顯示，ABPI組有90個不良事件(4.6%)，WBI組有71個不良事件(3.9%)，危險比為1.22(90%-CI：0.94-1.58)。未達到預先設定的非劣性值上限1.5。兩組之間的無病生存期和總生存期無差異。IBRT的亞組分析顯示，APBI組的腫瘤床部位的復發率與WBI組相同。但是，APBI隊列中乳房其他部位更可能發生復發(1.5%vs. 2.7%HR = 1.99 CI-95%：1.23-3.23)。 對APBI方法分析表明，與EBRT APBI(3.7%)和WBI(3.8%)相比，使用的近距離放射治療方法具有更高的復發率(7.7%的多導管近距離放射治療和7.8%的單次近距離放射治療)。不良事件以及繼發性癌癥的發生率沒有差異。

2.3部分乳腺照射對生活質量和美容效果影響 此外，ASCO和ASTRO 2019報道了一項關于生活質量(QOL)和美容效果的子研究。在此，PBI患者在治療后疲勞、乳房疼痛和與治療相關的癥狀較少。在36個月后，根據整體健康狀況對患者進行的美容結局評分，PBI和WBI相當(相當/較差：PBI為29%，WBI為20%)。作者還證明，兩組患者的滿意度相同。

總之，這兩項大型研究從根本上總結了應該照射乳房目標體積的問題。兩項研究都是中位隨訪超過8年的大規模試驗。另外，兩項試驗均報告了多個預先設定的和探索性的亞組分析，這些分析未顯示這些亞組的部分和全部乳房放射之間存在差異。對先前試驗的薈萃分析報告了局部復發率略高。這可能歸因于包括具有較高臨床或生物學復發風險的患者[20，21]。但是，當分析單個試驗數據時，只有意大利的IORT試驗具有較高的局部復發率[20]。

總體而言，在我們選擇針對個別患者數據的綜合薈萃分析時，選擇合適的風險組和治療方式時，PBI似乎是WBI的可接受替代方案。對于低風險患者(pT1、pN0、R0、G1-2、HR+、非小葉組織學、年齡>50歲、無廣泛DCIS成分)，當使用近距離放療、2周5×6Gy調強放療或3周三維適形放療(15×2.67Gy)時，PBI是可接受的替代方案。

展望，乳腺癌患者的放射治療仍然是一個具有挑戰性和快速變化的治療方法。乳腺癌術后放療在放療指征和放療技術方面已取得了巨大進展。追求更好的個性化局部治療特別有價值，治療目標是那些需治療的患者給予合適的放療方式。