妊娠期孕婦部分相關凝血指標的研究現狀

楊曉娟，段寶生，牛瑞兵

（1.內蒙古醫科大學，內蒙古 呼和浩特 010000；2.內蒙古鄂爾多斯市中心醫院檢驗科，內蒙古 鄂爾多斯 017000）

1 妊娠期孕婦凝血功能變化

正常妊娠女性隨孕周增加，纖溶和凝血系統會相應的受到影響，血凝因子被不斷激活，天然抗凝血成分迅速減少，凝血酶原活化，纖維蛋白原、凝血酶含量上升，抗凝血酶活性減弱，纖溶系統激活受到抑制，D-2聚體繼發性增多，隨著孕期的延長，孕婦體內血液處于高凝狀態。雖然適度高凝對孕婦及胎兒是一種生理性保護措施，對預防剝離胎盤時形成血栓及生產前后大出血現象發生具有重要意義。但這種高凝狀態也可能增加許多產科并發癥的發生風險，嚴重威脅母嬰健康。妊娠期高凝狀態會導致許多孕婦具有血栓形成傾向，這種由于遺傳性缺陷或獲得性危險等多種因素引起的止血、凝血和抗凝系統失衡而導致血栓形成的多種血液學變化，稱為血栓前狀態。

2 妊娠期凝血系統功能指標

2.1 凝血酶原時間（prothrombin time，PT）PT是指在缺乏血小板的血漿中加入過量的組織凝血活酶及鈣離子后，凝血酶原轉化為凝血酶，導致血漿凝固所需的時間。PT主要用于檢查機體外源性凝血途徑有無障礙的過篩試驗，是反映血漿中凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ活性的一個較為敏感指標。健康非孕人群的PT正常值參考區間為11～15 s，國外一項研究［1］發現，正常妊娠女性的PT在孕早期開始縮短，并隨著孕周的增加而逐漸降低，這可能與2個因素相關：①凝血因子Ⅶ是外源性凝血途徑的關鍵因子，在孕早期開始增加并與TF形成FVIIa-TF復合物，從而啟動外源性凝血途徑。②雌孕激素可增強子宮內膜間質細胞及原體培養的合體滋養細胞表達大量的組織因子TF，且后者受細胞因子調節。另有研究［2］表明，當PT超過正常對照3 s以上，通常會認為合并DIC的風險極大，然而，在產科胎盤早剝及圍產期時，母體血液雖處于高凝狀態，但因子Ⅹ、Ⅴ、Ⅱ或Ⅰ減少可使PT延長，此時需考慮到孕婦的PT值參考范圍短于一般人群的正常范圍，如PT輕度延長或延長在較高的正常范圍內，則提示凝血酶的產生和臨床惡化，要及時進行治療預防DIC的發生。

2.2 凝血酶時間（thrombin time，TT）TT是指在血漿中加入標準化的凝血酶溶液后，血液凝固所需的時間。在共同凝血途徑中纖維蛋白原轉變為纖維蛋白的過程，可通過TT來反映，同時也反映了纖維蛋白原的質量，是檢測纖維蛋白降解產物及纖維蛋白溶解系統改變的敏感指標，國內健康非孕人群的TT參考范圍為16～18 s，超過正常對照3 s以上有臨床意義，其延長見于DIC纖溶亢進、纖維蛋白原降低等。研究［3］表明，與非孕女性相比，正常妊娠婦女的凝血酶時間明顯縮短，且隨著孕周的延長而顯著變化。說明妊娠期間血液逐漸呈現高凝狀態，機體為抑制血栓形成而增強纖維蛋白溶解系統的激活，使凝血與纖溶建立新的動態平衡。

2.3 纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）FIB即凝血因子I，是肝臟合成并分泌的一種血清多鏈糖蛋白，也是在凝血過程中，由血漿纖維蛋白原最終形成纖維蛋白凝塊進行止血。也是內外源性凝血途徑最終的共同通路。FIB不僅可促進血小板的聚集，也可促進紅細胞粘附聚集而增加血黏度，最終形成血栓。健康非孕人群的FIB參考范圍為2.0～4.0 g/L。Juxian Tang等［4］研究顯示，娠期女性的FIB水平隨著孕期增加逐漸升高，與D-二聚體水平相似，FIB的平均濃度在妊娠15周達到3.77 g/L，在產后48～72 h達到峰值，在產后1～8周下降到正常。正常妊娠女性FIB濃度適當增加對維持體內凝血與纖溶平衡有重要作用，有利于分娩及產后迅速止血，FIB濃度越高，凝血功能越強。血漿FIB＞1.5 g/L可提示凝血功能正常，當血漿FIB＜1.5 g/L提示凝血功能出現異常，嚴重者FIB＜1 g/L提示發生DIC的風險極大，應進行動態復查，有助于對疾病進行防治和療效評估。

2.4 活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）APTT是檢測內源性凝血系統的一較敏感和最為常用的指標，內源性凝血途徑是人體凝血的主要途徑，凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ和Ⅻ及高分子激肽原、激肽釋放酶原是參與內源性凝血途徑主要組成部分，首先Ⅻ因子與帶負電荷的表面接觸且在激肽釋放酶原（PK）的加速下被激活為Ⅻa因子，然后Ⅻa在高分子量激肽原（HMWK）的協同作用下激活Ⅺ因子為Ⅺa因子，從而啟動內源性凝血途徑。國內研究［5］顯示，與非妊娠女性相比，正常妊娠女性的活化部分凝血活酶時間縮短，但在孕中、晚期無明顯變化，說明整個內源性凝血功能可能在孕早期和臨產期有顯著性變化，而在妊娠中晚期變化不明顯。

3 妊娠期纖溶系統功能指標

3.1 D-二聚體（D-Dimer，D-D）D-D是交聯纖維蛋白的特異性降解產物，是診斷繼發性纖維蛋白溶解特異性較強的標志物。血漿D-二聚體能反映體內凝血酶和纖溶酶的活性；同時，其水平的異常升高也能提示體內血液的高凝狀態及纖溶活性亢進[6-7]，也是診斷DIC特異性較強的指標之一。有研究［8］顯示，與健康非妊娠女性相比，妊娠婦女血液中D-二聚體水平隨著孕周的增加而顯著升高。國外一項隨訪研究［9］表明，妊娠女性血漿D-二聚體水平與正常非孕婦女相比，在孕早期變化不明顯，于孕中期開始逐漸上升，至孕晚期最后2周達到高峰，平均值可達正常值的2倍。因此，對D-二聚體監測有助于對血栓性疾病的診斷及對抗凝治療療效評估具有重要價值。

3.2 纖維蛋白降解產物（fibrin degradation products，FDP）FDP是在纖溶酶作用下，纖維蛋白（原）可降解產生不同分子量的碎片，被稱為纖維蛋白（原）降解產物，主要反映纖維蛋白溶解功能。由于保留了類似Fg與凝血酶作用的部分，可與纖維蛋白原競爭凝血酶，阻止纖維蛋白單體形成，從而起到抗凝作用。有研究［10］報告，正常妊娠女性與非孕女性比較，血漿中纖維蛋白降解產物隨著孕周延長逐漸升高，其變化趨勢與D-D一致，這是由于血管內皮細胞的抗凝功能，使機體血液內處于高凝低纖溶的平衡，機體為達到新的平衡狀態，增強纖溶活性，促進纖維蛋白降解過程。FDP與其他指標同時檢測，可鑒別原發或繼發纖維蛋白溶解亢進，也可作為診斷血栓性疾病的參考指標。

3.3 組織纖溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）及其抑制物-1（plasminogen activator inhibitor，PAI-1）t-PA與PAI-1均為由血管內細胞合成分泌的絲氨酸蛋白酶，t-PA是纖溶過程中的關鍵酶，其含量和活性改變可反映纖溶系統的功能，與血液高凝狀態關系密切，并可預測血栓形成的危險程度。PAI-1是調控纖溶系統活性的主要因子，也是妊娠期血漿tPA的主要抑制劑，以活性形式分泌入血，使纖溶酶原生成減少，導致纖維蛋白降解障礙，使血液處于高凝狀態，并進一步形成血栓。正常情況下，t-PA與PAI-1之間保持動態平衡狀態，以調節凝血-纖溶功能。t-PA參考范圍為1.6～13 ng/mL，健康非孕人群PAI-1參考值＜15 AU/mL，國外研究［11］發現，在健康妊娠期間，血漿中t-PA和PAI-1水平于孕中期逐漸升高，在32～40周時達到峰值，且t-PA增加的幅度＞PAI-1增加的幅度，說明血液逐漸呈現高凝狀態的同時纖溶活性也增加，在分娩后的5～8周內，再次下降到孕前水平，可將t-PA和PAI-1水平在孕期變化解釋為受激素的影響。另一項研究［12］報道，與健康非孕及妊娠組比較，妊娠合并糖尿病患者的纖溶酶原水平和PAI-1水平明顯升高，t-PA水平則傾向于降低，而健康妊娠組的纖溶酶原水平也明顯高于健康未孕組，此時有形成血栓的風險。而國內的一項研究［13］發現，與健康妊娠組比較，妊娠合并高血壓患者組t-PA和PAI-1水平均升高，且PAI-1增加幅度大于t-PA增加幅度，說明內皮細胞損傷逐漸加重，內皮細胞損傷時，釋放入血的濃度會發生變化，血液凝血與纖溶平衡失調，纖溶活性顯著降低，存在DIC的亞臨床或臨床表現。因此，動態監測血液內t-PA和PAI-1水平，對于指導臨床診斷、治療及病情的評估具有重要意義。

4 妊娠期抗凝血系統功能指標

4.1 抗凝血酶-Ⅲ（antithrombase-Ⅲ，AT-Ⅲ）AT-Ⅲ是人體內最重要的抗凝物質之一，由肝細胞和血管內皮細胞合成的一種糖蛋白，屬于絲氨酸蛋白酶抑制物。通過抑制凝血酶及活化的凝血因子Ⅶa、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ絲氨酸蛋白酶的活性維持機體出凝血平衡，其作用約占抗凝系統總活性的50%～70%，與肝素作用可增強其抗凝和抗血栓形成作用。妊娠時AT-Ⅲ既可與凝血酶相結合，又可阻礙機體生成凝血酶，使凝血酶的生物活性喪失，而AT-Ⅲ也被消耗而降低，增強抗凝作用。James等［14］研究發現，妊娠晚期AT－Ⅲ水平比基線水平低20%，孕早期與孕中期比較差異無統計學意義。Loukidi等[15]研究顯示，與妊娠期高血壓疾病患者相比，正常孕婦的AT-Ⅲ水平呈明顯下降趨勢，差異具有統計學意義。當AT＜70%時可發生流產、DIC等［16］。因此，AT-Ⅲ指標檢測對診斷DIC有重要意義，可反映胎盤功能、胎兒生長情況等，有效降低胎兒死亡率。

4.2 凝血酶-抗凝血酶復合物（thrombinanfithrombincomplex，TAT）TAT是人體血液內凝血和抗凝血相互作用的產物，也是凝血酶形成的敏感標志物之一，其維持體內抗凝和凝血的生理平衡，當體內TAT水平升高，表明凝血酶活化增強，血液呈高凝狀態。國外研究［17-18］報道，妊娠組TAT高于非妊娠組，在妊娠中期至晚期，TAT明顯升高，在晚期可達非孕時的5.5倍，進一步證明妊娠期凝血系統功能的提高。另有研究［19-20］表明，TAT復合體存在于正常和復雜妊娠羊水中的凝血激活標志物中，且足月分娩的女性和早產的女性在妊娠中期羊膜內凝血酶生成模式上存在顯著差異，表明子宮內血栓相關信號通路可能在早產和其他妊娠并發癥中發揮作用，隨著TAT濃度的增加，早產的發生率增加，這可能與凝血酶生成增加的3個機制相關：①蛻膜層出血導致胎盤后血凝塊形成；②炎癥或羊膜腔內感染引發蛻膜出血、破裂及羊膜腔內TAT復合物增多；③母體系統性炎癥反應增加，激活外源性凝血通路，活化的單核細胞釋放TF增多。表明炎癥反應可能會使凝血系統級聯反應激活和凝血酶生成增多，從而導致早產。因此，檢測TAT對監控機體生理、病理狀態下凝血-抗凝血的變化和早期診治疾病具有重要意義。且TAT和TM聯合檢測對診斷DIC的靈敏度和特異度均≥70%，也可作為診斷DIC的重要檢測方法之一［21］。

4.3 蛋白C（protein C，PC）正常情況下，肝臟合成C蛋白，是一種依賴維生素K的天然抗凝因子，在凝血酶（T）與凝血酶調節蛋白（TM）的作用下，PC轉變為活化蛋白C（activated protein C，APC），后者滅活因子Ⅷa、Ⅴa和促進纖溶活性，起到抗凝血作用。國內健康非孕人群的PC參考范圍為3.0～5.2μg/mL。羅曉華等［22］研究報道，與正常未孕健康婦女相比，妊娠期女性的血漿PC水平變化不大，而妊娠期合并有高血壓疾?。℉DP）患者的血漿中PC水平明顯低于正常妊娠組，且PC水平與HDP呈負相關，提示PC水平降低可能是HDP發生的危險因素之一。董佳敏［23］研究顯示，血漿PC水平在妊娠期變化不大，隨著孕周的增加蛋白C不會發生改變，正常妊娠早、中、晚期間兩兩比較，差異均無統計學意義，這可能是由于妊娠期肝臟生成能力增強有關。有研究［24-25］顯示，血漿活化蛋白（APC）的存在能延長部分凝血激酶的時間，然而部分人的血漿APC對凝血激酶的時間敏感度下降無延長作用，易導致抗凝失活，此現象為APC抵抗（APCR），APCR是一種突變形式的凝血因子，突變包括插入/缺失、錯義突變和點突變，可導致蛋白合成的提前終止或影響蛋白空間折疊而降低其穩定性，而血漿APCR的分子基礎為凝血因子V基因的突變，導致血漿APC失去抗凝作用，從而導致血液高凝及血栓形成。另有研究［26］顯示，胎盤早剝發生率是無APCR孕婦的5倍，這是由于APCR與胎盤纖維蛋白沉積率有密切聯系，合并妊高征孕婦的胎盤纖維蛋白沉積率是正常孕婦的3.3倍，使胎盤血流灌注減少、血栓形成、出血及胎盤組織水腫等，最終形成不良圍產兒。

4.4 蛋白S（protein S，PS）PS是一種由肝細胞、血管內皮細胞和巨核細胞合成的天然抗凝劑，在抗凝活動中，不僅可作為活化蛋白C（APC）的輔助因子，水解滅活已活化的Ⅴa和Ⅷa因子，還可直接與細胞表面帶負電荷的磷脂結合，抑制凝血酶原蛋白酶復合物的形成，達到抗凝作用，且PS也可參與激活纖溶活動，發揮間接抗凝作用，其水平的改變與血栓形成密切相關。於王騏［27］等研究報道，與健康非孕女性比較，妊娠期女性的PS活性顯著下降，且隨著孕周的增加逐漸降低，兩者呈顯著負相關關系。而趙先蘭［28］等研究報道，健康孕婦在＜34周與≥34周的血漿PS活性無顯著差異，而早發型、晚發型子癇前期患者的血漿PS活性較健康孕婦顯著降低，說明健康孕婦在妊娠晚期的血漿PS活性可能達到相對穩定的狀態，對血液高凝狀態的增強作用較小，而孕婦血漿PS活性降低可能與子癇前期發病有關。PS活性的下降可能還與心磷脂抗體的作用有關，當心磷脂抗體與血漿PS結合后，競爭性抑制其與磷脂的結合，抑制了血漿PS的活性，其次還可抑制對凝血因子Ⅴ的滅活作用，導致血栓形成。蛋白S缺乏可作為與靜脈血栓形成密切相關的易栓癥的主要病因，是妊娠期血栓性疾病的有效診斷指標。

5 妊娠期血栓彈力圖（thromboelastography，TEG）指標

5.1 TEG簡介及發展歷程血栓彈力圖（TEG）是利用血栓彈力圖分析儀，為體外模擬全血從凝血因子激活、纖維蛋白原織網、血小板聚集及纖維蛋白原溶解整個過程的功能性試驗，從整體和動態的角度，記錄和分析血液凝固和溶解的全過程。1948年德國Hartert博士首次描述了TEG［29］。TEG儀可利用單個血樣反映凝血全過程。最初只應用于研究工作，近年來，通過對TEG的不斷優化和試驗，其在急診、外科手術、創傷患者、心血管手術評估患者出血風險及圍手術期血栓時間、指導抗血小板個體化治療及評估療效等方面具有重要的臨床指導價值，同時，對孕產婦凝血功能監測和輸血方面有重要作用。

5.2 TEG主要參數TEG主要參數包括以下5種：①R值（凝血反應時間）：加入血液標本開始到檢測出有初始纖維蛋白形成所需的時間。R值降低，提示凝血因子活性增強，呈高凝狀態，血栓形成風險大；反之則提示凝血因子缺乏或受抗凝劑的影響，為低凝狀態。②K值（凝血形成時間）：從血栓形成至TEG波幅達到20 mm所需的時間。與ɑ角共同反映纖維蛋白原水平和部分血小板的功能。K值降低，提示纖維蛋白原功能增強；反之則提示纖維蛋白原功能低下。③ɑ角（血栓形成率）：從血凝塊形成點到曲線最大強度弧度作水平線和切線的夾角，表示血凝塊形成的最大速度。④MA值（最大振幅）：TEG最大波幅，表示血凝塊的最大強度。主要反映血小板的數量及功能，MA值減小，提示血小板活性低下，反之血小板活性增強。⑤CI（綜合凝血指數）：由R、K、α角和MA結合推算得出，反映凝血因子、纖維蛋白原、血小板等所有變量的整體情況（即體現標本在各種條件下的凝血綜合狀態）。

5.3 正常妊娠女性TEG指標變化20世紀80年代TEG就已被用于評價妊娠女性的凝血系統狀態，但直至近十年才逐漸應用于產科［30］。李華等［31］研究結果顯示，正常妊娠女性R值、K值明顯下降，MA值、CI值及α角明顯增加。R值、K值于孕中、晚期明顯低于孕早期，K值于孕晚期明顯低于孕中期，MA值及α角在孕晚期顯著增加，差異有統計學意義（P＜0.05）。Macafee等［32］對50名健康足月女性進行TEG檢測，各指標參考值如下，R值：1.0～13.0 s，K值：0.2～3.8 s，α角：47.6°～82.0°，MA值：64.6～86.2 mm，表明正常妊娠期女性與健康非孕女性比較，兩者TEG參考范圍存在較大差異，因此，應進一步研究并建立正常妊娠期TEG的參考值范圍。

6 妊娠期血小板數量與聚集功能變化

血小板（PLT）在凝血和止血過程中發揮重要作用，可修復破損的血管，當血管受損害或破裂時，血小板表面第Ⅲ因子使血漿內的凝血酶原變為凝血酶，后者又催化纖維蛋白原變成纖維蛋白，與血細胞共同形成凝血塊；同時，促進血小板顆粒物質的釋放，進一步發揮止血和凝血作用。血液中的血小板數＜100×109/L為血小板減少，＜50×109/L則有出血危險。正常妊娠時，血小板數目會發生變化。而血小板減少是臨床妊娠期女性常見并發癥之一，可能與血液稀釋有關，也可能與血小板消耗增加有關。主要表現為凝血功能及出血功能障礙，病情的發展程度對于新生兒和產婦的預后均有重要影響。單詠梅［33］研究顯示，PLT計數與血栓彈力圖中K、MA、Angle、CI值具有顯著相關性，PLT重度減少的妊娠期女性MA、Angle、CI值最高，而PLT正常的妊娠期女性最小，差異有統計學意義（P＜0.05），且PLT數量減少也是提高胎兒窘迫和死胎發生率的主要因素。因此，臨床常用PLT計數等指標判斷凝血狀態。

血小板聚集（platelet aggregation，PAg）指血小板在ADP、花生四烯酸等物質誘導下，血小板相互粘附聚集。PAg是反映血小板的主要功能之一，在執行生理性止血和病理性血栓形成生理性止血過程中起先導而關鍵的作用。有研究［34］發現，正常妊娠女性與非妊娠女性比較，血小板聚集功能顯著增強，且會隨著孕周的增加進一步加強，表明血小板被激活或血小板處于活化狀態，可能與妊娠期合成并釋放血小板激活因子（PAF），導致血小板胞膜蛋白激酶C（PKC）活性升高，及血管內皮細胞受損有關。適度的血小板活化對母體及胎兒是一種生理性保護機制。血管內皮損傷及功能紊亂是妊娠高血壓綜合征發病的重要環節。這是由于過度的血小板活化并聚集逐漸形成微血栓，阻塞血管同時釋放多種縮血管物質，引起組織缺血、缺氧，進一步加劇血管內皮細胞損傷，從而形成疾病的惡性循環。因此，血小板聚集測定對診斷出血、血栓性疾病等具有重要意義。預防性抗血小板用藥對于妊娠期血小板明顯增加的孕婦非常必要。

綜上所述，妊娠期母體呈輕度高凝狀態，有利于孕婦分娩過程中和產后快速止血，是一種正常的生理改變。但在不利因素誘導下，也易發生出血性、血栓性疾病。因此，密切觀察孕婦妊娠期各項凝血指標，了解其凝血與纖溶功能的改變，有助于監測病情，指導治療，防止產后出血及血栓性疾病具有重要意義。