甘草類制劑不良反應(yīng)及其機(jī)制研究進(jìn)展

郭 剛 李正金

青島市膠州市張應(yīng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院，山東 青島 266300

甘草為多年生豆科植物，藥用部分為根及根莖。味甘性平，補(bǔ)脾益氣、緩急止痛且潤肺止咳。甘草具有抗炎作用，被廣泛用于化痰平喘、解毒抗菌以及免疫調(diào)節(jié)等多個方面，整體效果顯著。由于用途廣闊，西藥中常見制劑包括甘草酸苷注射液、復(fù)方甘草片等，廣泛用于胃潰瘍及支氣管哮喘等疾病治療中，但近些年來上述制劑不良反應(yīng)屢見不鮮，有些患者服用甘草水煎劑后，伴有血壓升高、水腫及腹痛等不適，甚至部分應(yīng)用甘草制劑合并引起內(nèi)分泌、神經(jīng)等多個系統(tǒng)異常。文章就甘草類制劑不良反應(yīng)及其機(jī)制研究如下分析，現(xiàn)報道如下。

1 不良反應(yīng)機(jī)制

目前研究指出[1]，對甘草及其制劑不良反應(yīng)發(fā)生往往與多種病理機(jī)制相關(guān)，包括以下幾類：①雌激素樣作用：甘草中甘草次酸可上調(diào)雌激素受體，雌激素樣作用機(jī)制與雌激素受體激活相關(guān)。部分研究表明[2]，甘草結(jié)構(gòu)與雌二醇相似，此時雌激素反應(yīng)標(biāo)志物肌酸激酶激活后，對雌二醇受體具有低結(jié)合親和力，并增加雌激素相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率。②糖皮質(zhì)激素樣作用：甘草酸和甘草次酸歸為皮質(zhì)激素代謝失活酶抑制劑，抑制酶活性并升高機(jī)體糖皮質(zhì)激素，升高血糖水平。同時，作為糖皮質(zhì)激素受體配體，對受體有部分激動作用，能發(fā)揮弱糖皮質(zhì)激素作用。③假性醛固酮增多癥病理機(jī)制：學(xué)者指出[3]，甘草酸或甘草次酸可直接激動皮質(zhì)激素受體，并引發(fā)假性醛固酮增多癥。對其受體親和力顯著降低醛固酮。甘草酸與甘草次酸可抑制腎小管細(xì)胞11β-HSD2，腎小管上皮細(xì)胞中皮質(zhì)醇積聚，延長皮質(zhì)醇受體激活時間，假性醛固酮增多癥。

2 不良反應(yīng)

2.1對代謝影響 水、鈉潴留以及低血鉀或高血壓歸為臨床常見高血壓不良反應(yīng)表現(xiàn)，機(jī)體內(nèi)鹽皮質(zhì)激素醛固酮水平因甘草酸顯著提升，可發(fā)揮保鈉排鉀作用，血鉀水平降低并升高血壓，體內(nèi)液體總量增加，其臨床表現(xiàn)為一系列不良反應(yīng)，如頭暈、惡心、嘔吐等，甚至嚴(yán)重時會誘發(fā)心功能不全、心力衰竭等。缺鉀時甚至?xí)a(chǎn)生倦怠、嗜睡以及肢體乏力等，嚴(yán)重時會誘發(fā)心律失常、腎功能衰竭。為此，對部分合并心血管疾病或伴有嚴(yán)重腎功能受損老年患者多見，與甘草酸類制劑用藥量過大及用藥時間過長相關(guān)。甘草酸具有糖皮質(zhì)激素樣作用，會升高血糖水平，與降糖藥物應(yīng)用可有效抵消藥物作用，對糖尿病患者治療不利，臨床需重視選藥配伍。

2.2心血管系統(tǒng) 甘草及其制劑會增加血壓，患者合并心悸氣短、心律失常等，對部分表現(xiàn)嚴(yán)重患者，甚至合并心功能不全及心力衰竭等心血管系統(tǒng)病變[4]。對部分老年患者及其患有心血管疾病患者，當(dāng)甘草及其制劑應(yīng)用不當(dāng)，會引起高血壓，甚至引起心肌損傷。研究指出[5]，對孤立灌流大鼠心臟中，甘草次酸顯示具有負(fù)性肌力作用。利用甘草酸水溶液作為大鼠飲用水，經(jīng)5周后大鼠血壓水平顯著升高，給藥6周后此時心肌肌間動脈損傷血管壁增厚，增加平滑肌痙攣及增生發(fā)生率，外膜細(xì)胞增生，且可見透明變形。

2.3神經(jīng)精神系統(tǒng) 甘草類制劑具有興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用，其表現(xiàn)為興奮、無故發(fā)笑以及不能自主等，對合并癲癇病史患兒，應(yīng)用后易造成復(fù)發(fā)，罕見患者會誘發(fā)精神疾病[6]。臨床研究指出[7]，當(dāng)患者長期應(yīng)用復(fù)方甘草片后，此時成癮依賴性發(fā)生率偏高，與甘草自身無關(guān)，為其中含有阿片成分相關(guān)。目前甘草片將其列為處方藥，目前臨床對甘草片應(yīng)用上建議不超過7d，常用量控制在3d內(nèi)。

2.4免疫反應(yīng) 復(fù)方甘草口服液應(yīng)用后會增加皮膚過敏發(fā)生，其表現(xiàn)為皮膚瘙癢及臉部腫脹，對部分表現(xiàn)嚴(yán)重患者，甚至?xí)喜⒓t疹，甚至?xí)痤^暈、胸悶、惡心、嘔吐等。部分表現(xiàn)嚴(yán)重者，甚至合并過敏性休克等病癥。而目前過敏反應(yīng)較多為甘草酸酸苷注射用制劑引起，對其不良反應(yīng)發(fā)生原因往往與患者體質(zhì)、藥物本身及注射劑添加敷料等關(guān)系密切，為此，臨床醫(yī)師用藥過程中，需明確患者體質(zhì)，注意用藥療程及劑量[8]。

3 小 結(jié)

甘草作為中藥復(fù)方中應(yīng)用頻率偏高藥材，常常被用于配伍諸藥或減毒增效。目前臨床常用甘草及其制劑包括甘草飲片、口服液以及片劑等，對其不良反應(yīng)機(jī)制往往為甘草中某些成分或成分代謝產(chǎn)物與皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)類似，可直接激動受體并抑制甾體激素代謝失活酶，抑制皮質(zhì)激素失活，可直接或間接激動皮質(zhì)激素受體，發(fā)揮皮質(zhì)激素樣作用，并在機(jī)體各個系統(tǒng)中顯示出與治療目的無關(guān)作用。