宮頸人乳頭瘤病毒感染的治療進展

劉佳蘭，董建新，郝洋，陳燕

（華北理工大學附屬醫院婦產科，河北 唐山 063000）

據世界衛生組織2018年數據顯示[1]，全球新發宮頸癌病例約57萬，死亡31萬。子宮頸癌為威脅女性健康的第四大惡性腫瘤，在發展中國家發病率僅次于乳腺癌，居第2位，死亡率居第1位[2]。HPV是一種雙鏈閉環小DNA病毒，具有特異性較高的嗜上皮性，目前鑒定出約200種型別，根據致癌潛力分為高危型和低危型，高危型HPV包括HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58型等，導致93%的宮頸癌及部分肛門癌、陰道癌、口咽癌；低危型HPV包括HPV6/11/40/42/43/44/54型等，導致生殖器疣及良性病變[3]。約90%的HPV感染在2年內消退，對于一過性HPV感染、細胞學檢查為低級別鱗狀上皮內病變（LSIL）及以下者可觀察隨訪。HR-HPV基因組能整合進宿主細胞染色體，21%的持續感染患者在30個月內進展為宮頸上皮內瘤變2級（CINⅡ）或癌癥[4]，需采取積極治療。目前雖尚無根除HPV的有效治療方法，但應遵循個體化治療原則避免治療不足或過度治療，現對宮頸HPV感染的常用臨床治療方法進行綜述。

1 西藥治療

藥物治療可縮短HPV感染持續時間，簡便易行、費用低。適用于LSIL，高級別鱗狀上皮內病變（HSIL）經物理或手術治療后清除殘留病毒，有生育需求，拒絕物理、手術治療的患者。

1.1 干擾素 干擾素（interferon）是一種對RNA和DNA病毒均有抑制作用的廣譜抗病毒藥物，通過與細胞表面受體結合，誘導細胞產生抗病毒蛋白，抑制病毒核酸復制，增強NK細胞活性及巨噬細胞的吞噬活性，且安全有效，局部使用不良反應少，是目前最常用的抗病毒藥物。袁蘭花[5]使用重組人干擾素α-2b栓治療宮頸HPV感染，結果顯示，HPV總轉陰率為91.53%，總效率為90.76%，用藥方法：患者于月經干凈后開始使用，睡前洗凈外陰后將藥栓放置于陰道深部，隔日1次，兩周為1個療程，治療3個療程。

1.2 咪喹莫特 咪喹莫特（imiquimod）是一種具有抗腫瘤、抗病毒活性的異環胺類局部免疫調節劑，可誘導產生干擾素、白細胞介素等多種細胞因子，增強細胞毒性T細胞的免疫應答，提高機體對病毒的免疫力。研究[6]指出5%咪喹莫特乳膏能提高HR-HPV病毒的緩解率并預防復發，患者能耐受紅斑、糜爛、水腫、灼熱、刺痛等局部刺激癥狀。用藥方法：隔日睡前涂藥，10 h后溫水局部沖洗，每周3次，最長使用16周。

1.3 抗HPV生物蛋白輔料（anti HPV biological protein excipient）抗HPV生物蛋白輔料主要成分為卡波姆和JB蛋白。卡波姆可吸附并包裹失活的HPV，將其排出體外，并促進創面修復；JB蛋白與HPV衣殼蛋白結合通過正負電荷相互作用原理致HPV蛋白構象變化而失活[7]。徐麗[8]給予慢性宮頸炎伴高危型HPV16、18型感染患者抗HPV生物蛋白輔料治療，結果顯示，用藥后3、6個月HPV有效率為90.0%、96.6%，轉陰率為50.0%、53.3%，降低了宮頸癌的發生率。用藥方法：睡前宮頸處使用1支，隔日1次，10次為1個療程，連用3個療程。

1.4 西多福韋 西多福韋（cidofovir）非環狀核苷類似物，是胞嘧啶核苷膦酰基甲醚衍生物，具有廣譜抗病毒活性。西多福韋能抑制HeLa細胞的增殖，降低HeLa細胞中E6蛋白的表達水平，激活p53蛋白通路，從而抑制宮頸癌細胞中的HPV病毒[9]。不能激活細胞凋亡，但可誘導S期和G2/M期阻滯[10]。其耐藥菌株罕見，缺點是口服利用度低，腎毒性發生率高。

1.5 三氯醋酸 三氯醋酸（richloraeetic acid）是一種化學制劑，通過腐蝕黏膜上皮使組織細胞蛋白凝固，達到破壞并清除HPV感染組織的目的，其毒性小不通過全身吸收。適用于治療較小和濕潤病灶，治療時注意保護周圍正常黏膜。用藥方法：80%～90%三氯醋酸單次外用或隔1～2周重復1次，最多6次[11]。

2 中藥治療

根據中醫理論，濕、熱、毒邪和氣血瘀滯是宮頸HPV感染的主要病因，治療中常以清熱解毒、利濕活血為主。Luo等[12]對17項隨機對照試驗（共1 906例患者）的薈萃分析表明中藥解毒治療能提高HPV轉陰率和清除率，免疫細胞比例和細胞因子水平明顯升高。臨床常用保婦康栓、派特靈、苦參軟膏、復方沙棘籽油栓、二黃散及魚腥草等藥物。

2.1 保婦康栓 保婦康栓主要成分為莪術油、冰片等，具有活血化瘀、清熱消積、止痛、去腐生肌的作用。賈靜等[13]對15篇文獻（共2 437例患者）進行Meta分析，結果表明，保婦康栓可加速宮頸HPV感染轉陰，用藥方便、廉價，應用前景較好，用藥方法：于月經干凈后3天開始使用，睡前洗凈外陰后將藥物放置于陰道深處至穹隆部近宮頸口處，每次2粒，16次為1個療程，3個療程為1個治療周期[8]。

2.2 派特靈 派特靈主要成分為白花蛇舌草、大青葉、鴉膽子、苦參、金銀花等，具有祛濕熱、祛瘀毒、益氣扶正功效。對尖銳濕疣及不同類型的HPV感染均有較好的治療作用，稀釋后可長期使用，能有效清除潛伏的HPV感染，提高臨床療效和HPV清除率[14]。陳瑞英等[15]使用派特靈治療HR-HPV持續感染者，停藥后6、12個月轉陰率分別為80.71%、87.86%，用藥方法：將蘸有2～3 mL派特靈藥液的無菌紗布敷于宮頸處或陰道殘端，約6 h后取出，連用3 d停藥4 d，7 d為1個療程，共使用6個療程。

3 物理治療

物理治療通過破壞局部病變組織使其壞死、脫落，促使新生鱗狀上皮覆蓋宮頸。治療操作簡單、術后恢復較快、可重復治療，適用于LSIL、ECC陰性的CINⅡ，確診HSIL但有生育需求者。缺點是術后陰道排液、脫痂出血、感染、宮頸粘連等。物理治療包括冷凍、聚焦超聲、激光、微波、熱療及光動力學療法等。

3.1 冷凍（cryotherapy）冷凍治療利用超低溫造成宮頸局部組織細胞脫水皺縮、細胞結構破壞、血管內皮損傷及小血管阻塞缺血，從而導致冷凍區域細胞壞死脫落并刺激機體免疫。適用于慢性宮頸炎、HPV感染、CINⅠ～Ⅱ且病變局限于宮頸外口的患者。Cynthia等[16]給予112例CINI合并HIV感染女性冷凍治療，結果顯示，僅有2%進展為HSIL，86%級別降低，病情明顯改善。操作要點：冷凍探頭完全覆蓋且超過病變范圍2 mm，緊壓病變部位冷凍3 min后停止，自然復溫5 min后重復冷凍治療，根據病情進行1～3個凍融周期。

3.2 聚焦超聲（focused ultrasound）聚焦超聲利用超聲波的組織穿透性及能量沉積性在宮頸病變處聚焦，使病變組織細胞變性壞死，同時，產生氧自由基加速局部組織的修復。牟燕等[17]使用聚焦超聲治療持續高危型HPV感染的慢性宮頸炎患者，結果顯示，3、6個月有效率為82.01%、91.01%，且轉陰率高，操作要點：治療頭上涂適量介質緊貼宮頸外口，按順時針以3～5 mm/s速度由內向外、由病變部位向正常區域邊緣做環形掃描，范圍超出病變邊緣5 mm，第2次按逆時針掃描，重復2～3次。

3.3 激光（1asers）利用激光的熱效應精準汽化宮頸局部組織，使其發生碳化、壞死，結痂脫落后新生鱗狀上皮覆蓋表面。治療時產生的高溫能殺滅對熱敏感的細菌及HPV。可精準清除較小病變組織，但也存在復發率高、創面滲出明顯時易并發感染、重度宮頸糜爛時不易消除病毒等缺點。研究[18]表明CO2激光治療宮頸糜爛合并HR-HPV感染的療效顯著，主要操作：激光刀頭距離宮頸10～15 mm，汽化范圍超過轉化區外緣2～3 mm，從糜爛宮頸的下唇外緣開始，由外向內順時針方向分層燒灼。

3.4 微波（microwave）高頻電磁波可在很小范圍宮頸組織內瞬間產生高溫導致蛋白變性、凝固壞死，且病變組織比正常組織更易吸收微波。微波治療出血量少、無煙塵、愈合快，但病變部位較大時不適用。郭穎等[19]研究指出微波治療宮頸HPV亞臨床感染清除率為93.6%，清除時間中位數為194 d，操作要點：治療探頭接觸病變組織，由宮頸外口深入頸管約0.15 cm依次向外周移動，直至宮頸呈黃白色且凝固層無出血，燒灼面積覆蓋整個鱗狀交界區。

3.5 光動力治療（photodynamic therapy，PDT）光動力治療光敏劑在病變組織中積聚，吸收適當波長的光啟動激活過程，從而有選擇性地破壞含有病毒的細胞，是一種非侵入性的治療方式[20]。PDT安全有效，復發率低，疼痛耐受性好。臨床最常用第二代光敏劑5-氨基酮戊酸。研究[21]表明PDT可明顯改善CIN或宮頸HPV感染的完全緩解率，但對安全性略有影響，有待進一步的研究確定更有效和毒性更低的光敏劑。

4 手術治療

手術治療通過切除HPV感染病灶局部，術后炎癥反應激活自身免疫，提高HPV的轉陰率。適用于持續HR-HPV陽性、陰道鏡檢查不充分或ECC陽性的CINⅠ～Ⅱ、HISL。缺點是術后宮頸機能不全、頸管狹窄粘連、不孕、早產及胎膜早破等。手術治療包括宮頸環形電切術、宮頸冷刀錐切術、激光錐切術以及子宮全切術等。

4.1 宮頸環形電切術（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）宮頸環形電切術具有診斷和治療的雙重作用，適用于確診為CINⅠ～Ⅱ伴HR-HPV持續感染無隨診條件者，部分CINⅢ中、重度不典型增生患者，但不包括原位癌[22]。研究[23]指出LEEP或CKC治愈率相近均是CINⅢ級的有效治療手段，但LEEP手術時間短，宮頸狹窄及術后出血發生率低，推薦有生育需求的患者使用。LEEP術主要缺點是熱損傷、切緣破壞、病變位置較深時切除不夠徹底。操作要點：適當型號的高頻電刀從子宮頸2點處開始順時針方向旋轉360°切除整個轉化區，超出病灶外3 mm以上，鱗柱交界1～2型切除錐體長度約為1 cm，鱗柱交界3型切除錐體長度達子宮頸1/3以上，為1.5～2.0 cm[24]。

4.2 宮頸冷刀錐切術（cold knife conization,CKC）宮頸冷刀錐切術適用于HPV持續感染、CINIII、宮頸原位腺癌、宮頸原位鱗癌及Ia期宮頸癌[25]。CINⅢ累及腺體，年齡＞50歲且無生育要求或懷疑早期浸潤患者首選CKC[26]。CKC術可切除更大范圍的病變組織，不影響切緣病理學診斷，但出血多、需全身麻醉，術后宮頸瘢痕形成及宮頸粘連、宮頸機能不全等并發癥增多[24]。研究[27]顯示CKC治療CINⅢ合并高危型HPV陽性患者有效率、轉陰率為92.0%、86.0%，較子宮全切術減少了術中出血量及康復時間，操作要點：根據陰道鏡及病理結果于病變邊緣外0.5 cm做圓錐切除，椎底直徑為1.5～3.5 cm，椎體高度為1.5～2.5 cm，切除組織行病理學診斷。

5 疫苗

接種HPV疫苗可預防70%～90%的HPV相關癌癥。對于9～14歲女孩或男孩采用2劑次接種，兩劑間隔6個月；15～45歲者采用3劑次接種程序（第0、1～2、6個月），免疫實踐咨詢委員會（ACIP）建議11或12歲的女孩接種HPV疫苗，最早可在9歲時接種[28]。

5.1 預防性疫苗 預防性疫苗旨在誘導針對HPV結構蛋白L1或L2的體液免疫，刺激上皮組織中的抗體與病毒結合發揮中和作用，達到特異性識別和阻止HPV感染的目的。目前3種預防性疫苗已被許多國家批準使用：二價HPV疫苗Cervarix?針對HPV16/18，用于9～45歲女性；四價HPV疫苗Gardasil?針對HPV6/11/16/18，用于預防20～45歲女性和男性的生殖器疣、癌前病變或宮頸癌；九價HPV疫苗Gardasil 9?針對HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58，用于預防16～26歲的女性和男性的生殖器疣、癌前病變、宮頸癌、陰道癌、外陰癌及肛門癌。近日，中國國家藥品監督管理局批準了廈門萬泰滄海和廈門大學研制的雙價人乳頭瘤病毒疫苗上市注冊申請，該疫苗可適用于9～45歲女性。其他各種類型的第二代預防性HPV疫苗和基于HPV L2的疫苗正在進行臨床前或臨床試驗[1]。

5.2 治療性疫苗 治療性疫苗旨在刺激細胞免疫并殺死病變細胞而不是中和抗體，從而消除HPV引起的持續感染和癌癥的發生。研究[29]表明，E6、E7是推動癌癥進展的主要癌基因，因此，常選E6、E7作為治療性疫苗的抗原。目前研究的治療性疫苗包括細菌載體疫苗、病毒載體疫苗、多肽疫苗、蛋白疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗、樹突狀細胞疫苗等。VGX-3100 DNA疫苗和ADXS11-001細菌載體疫苗均處于第三階段臨床試驗[30]。有待進一步深入研究疫苗的免疫機制、轉染性以及疫苗治療臨床上HPV感染相關疾病的確切療效。

6 小結

治療HPV感染的各種方法適用范圍不同、各有優缺點，臨床中依據患者的年齡、病情、有無生育需求等選擇最佳治療方案。中西藥結合治療，藥物輔助物理或手術治療是未來研究的重點方向。此外，HPV疫苗的研究已取得顯著的成效，研制廉價、高效的HPV疫苗與及時接種對預防宮頸癌前病變及宮頸癌具有重要意義，但預防性疫苗預防型別有限，且不同地區感染型別不同，治療性疫苗的抗原的選擇、疫苗劑量及疫苗的安全性問題均需進一步探索。