血栓素A2受體基因多態(tài)性與腦梗死疾病的相關(guān)性的研究進展

宋曉東 王朝輝

北華大學附屬醫(yī)院，吉林 吉林 132011

人腦循環(huán)系統(tǒng)缺血缺氧時，血小板數(shù)量顯著上升，在缺血、缺氧部位產(chǎn)生大量的血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)。當易損斑塊形成、破裂后，血小板被激活、黏附、聚集，且分泌功能變強，大量分泌TXA2、5-HT、ADP、TM以及多種生物活性物質(zhì)，進而激發(fā)血小板聚集形成白色血栓，當血栓脫落阻塞阻塞動脈，導致局部腦組織血供障礙，阻塞4-6分鐘即可發(fā)生不可逆性神經(jīng)損傷，從而引發(fā)相應的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征[1]。

1 血栓素A2受體

血栓素A2受體在人體廣泛存在，主要分布在血小板表面的一種G蛋白偶聯(lián)受體，當其被激活后可活化血小板，使血小板相互聚集成白色血栓，為凝血系統(tǒng)的正常運作和血管內(nèi)的血栓形成起著很重要的作用。在人體病理生理過程中發(fā)揮著重要作用。TXA2R密切關(guān)聯(lián)著腦血管系統(tǒng)中的多種缺血性事件的發(fā)生，其由7個α螺旋跨膜區(qū)，3個外袢，3個內(nèi)袢，1個細胞外N端及1個細胞內(nèi)C端組成，并有兩種亞型TXA2Rα、TXA2Rβ[2]。血栓素A2受體已被證實存在于人體多種細胞中，目前研究發(fā)現(xiàn)，在TXA2受體的多個基因多態(tài)性位點中，單個氨基酸的置換、缺如可致使原本穩(wěn)定的等位基因發(fā)生變異，且結(jié)構(gòu)及功能會隨著其編碼基因的突變而隨即發(fā)生改變。克隆人類TXA2基因證實了一個定位于19p13.3的一個信號基因[3]，為長約15 kb的單拷貝序列，含有E1a、E2、E3三個外顯子，被I1和I2二個內(nèi)含子分 開；還有一個I15 bp位于I1的附加外顯子E1b；P1 和P2兩個啟動子分別位于E1a和E1b的5’端。為探索TXA2基因多態(tài)性與腦梗死疾病的相關(guān)性，積極有效的防止腦梗死疾病，研究人員進行了大量研究，然而各研究觀點并不一致。

2 腦梗死

腦卒中占老年性疾病比例最大，是最常見的一種有高發(fā)病率、高致殘率以及高致死率腦血管疾病，為我國居民最重要的死亡原因之一。其中腦梗死是最高發(fā)的一種腦卒中，占全部腦卒中的70%以上，應引起廣大人民群眾及醫(yī)務工作者的重視。腦梗死疾病為多種原因共同作用時，腦部血流量極度減少，腦組織缺血缺氧后出現(xiàn)的一類綜合征。人腦缺乏糖原組織，對缺血缺氧極敏感，在缺血缺氧數(shù)秒后意識水平明顯下降，數(shù)分鐘神經(jīng)元不可逆損傷，1小時之內(nèi)缺血區(qū)域出現(xiàn)廣泛性腦死亡。腦梗死疾病有著復雜的致病機理以及眾多的危險因素，在預防及治療此疾病時，主要對高血壓、糖尿病等重要的可干預性危險因素進行干預。由于缺血半暗帶區(qū)腦組織接受病變血管的供血和一些側(cè)支循環(huán)的供血，故及時的恢復該區(qū)域的血供，即便梗死時間長，缺血半暗帶的神經(jīng)細胞仍可恢復正常，故而腦梗死的治療采用多種方案個體化治療，目的仍是盡可能的最大程度挽救缺血半暗帶，挽救尚存活的神經(jīng)細胞。重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)主導的溶栓治療是用于腦梗死超急性期最有效的治療方法之一。但嚴重的缺陷是使用rt-PA 對腦梗死進行溶栓治療有非常嚴格和短暫的時間窗，需嚴格且正規(guī)的治療流程。缺血再灌注產(chǎn)生大量自由基，也更加加重神經(jīng)細胞的損傷。因此為了避免缺血半暗帶二次損傷，保護尚存神經(jīng)細胞，rt-PA應與抗炎藥物或神經(jīng)細胞保護藥物同時使用，從而減小腦梗死的面積、改善神經(jīng)系統(tǒng)功能。

3 TXA2基因多態(tài)性與腦梗死疾病發(fā)病風險關(guān)系

基因單核苷酸多態(tài)性(SNP)是指生物體內(nèi) DNA序列中單個位點上的核苷酸改變,引起物種間基因組的多態(tài)性。轉(zhuǎn)錄后的mRNA及翻譯后的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、功能由于基因發(fā)生改變而相繼改變，繼而某個體對某種疾病的易感性也會受到影響。現(xiàn)認為，腦梗死的發(fā)病機制可能是復雜的遺傳易感性與眾多環(huán)境因素相互作用引發(fā)，當某腦梗死患者發(fā)病的危險因素，不能用高血壓、高血糖、高血脂、年齡、吸煙等危險因素來解釋時，可能就與某基因SNP相關(guān)聯(lián)。TXA2R是介導血小板功能重要的膜受體之一，調(diào)控血栓發(fā)生、發(fā)展的重要通路。人們假設TXA2受體等位基因的突變與腦梗死密切相關(guān)來探索腦梗死發(fā)病的遺傳學機制。Kaneko等研究顯示rs768963的C等位基因與腦梗死明顯相關(guān)，同時還發(fā)現(xiàn)單倍型C-T-C在腦梗死組中出現(xiàn)的頻率明顯高于非腦梗死組，表明特定的單核苷酸多態(tài)性和單倍型或許能作為腦梗死危險因素的遺傳標記，TXA2R或其相鄰的基因可能增加腦梗死的易感性。Fonmna等人闡述的TXA2R在血小板反應過程中的重要作用，TXA2R基因C795T、T924C的多態(tài)性與臨床疾病有關(guān)，其中TXA2起了關(guān)鍵作用。Park在韓國人群的基因篩查中發(fā)現(xiàn) TXA2R 基因多態(tài)性與缺血性腦血管病相關(guān)。趙靜等人于2010年，對TXA2R基因rs768963位點基因研究，提示rs768963位點的C等位基因可能是腦梗死的危險因素，攜帶C等位基因的患者具有更高的腦梗死發(fā)病易感性[4]。傅毅等人研究發(fā)現(xiàn)上海地區(qū)漢族人群TXA2R基因rs768963突變型的血小板聚集率比野生型明顯升高，容易引起血栓形成相關(guān)疾病，單倍型TTGT能使腦梗死發(fā)病風險明顯升高[5]。總結(jié)日本、韓國以及中國漢族人群的研究，結(jié)果表明rs768963中C等位基因有可能與亞洲人群腦梗死疾病發(fā)病密切相關(guān)。經(jīng)研究結(jié)果表明，基因多態(tài)位點rs768963處于TXA2R基因調(diào)控區(qū)，可能影響轉(zhuǎn)錄因子與靶基因結(jié)合，繼而改變基因的轉(zhuǎn)錄及翻譯，通過影響TXA2R基因順式及反式調(diào)控，改變TXA2R基因表達的水平，影響TXA2R與配體的結(jié)合能力，繼而促進血栓事件的發(fā)生。

腦梗死為多發(fā)且復雜的多基因疾病，個體間其他基因的變異可能會掩蓋單基因變異對其影響，且腦梗死的發(fā)病受多種危險因素的共同影響，為人們研究某基因突變與其發(fā)病風險間關(guān)系，帶來了重大困難。因此需要大規(guī)模的研究進一步闡述TXA2R基因多態(tài)性與腦梗死疾病相關(guān)性。