原發性干燥綜合征相關間質性肺病的研究進展

譚婕，吳斌

（1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410007；2.重慶市中醫院風濕病科，重慶 400021）

原發干燥綜合征（primary Sjogren' s syndrome，pSS）是系統性自身免疫性疾病之一，主要累及淚腺、唾液腺等外分泌腺，臨床常以口干、眼干為突出表現。該病還影響腺外組織，出現關節痛、咳嗽、呼吸困難、皮膚瘀斑等癥狀[1]。近年來，研究發現，呼吸系統成為pSS的常見受累系統之一，受累率可達9%～75%，而僅有9%～24%的患者會出現呼吸道癥狀[2]。在pSS中約有20%的患者會出現間質性肺病（interstitial lung disease，ILD）[3]，且患者5 年內死亡率可達16%[4]，故臨床醫生應重視該病的危害，本文對pSS-ILD綜述如下。

1 原發性干燥綜合征間質性肺病的臨床特征

原發性干燥綜合征以口干、眼干為特征性臨床表現，但近年來，有研究發現，pSS 常以非干燥癥狀為首發表現。由非干燥癥狀而確診的占56.9%[5]，其中有較多以ILD 為首發的案例報道[6-7]。在pSS-ILD中，常以高齡、病程長為特征[3，8]。在臨床中常表現為咳嗽、呼吸困難，與不伴ILD的pSS相比，pSS-ILD 更易出現非感染性發熱、口干、眼干、麻木等癥狀[8-9]。該病在臨床上一般病情進展緩慢，但也有個案報道表現為快速進展型ILD[10]，故在臨床中需注意快速進展型ILD可能與pSS相關。

2 原發性干燥綜合征間質性肺病的分類

間質性肺病是指一組以肺間質（包括肺泡上皮細胞、肺毛細血管內皮細胞及淋巴管周圍組織）為主要病變部位的疾病。根據肺活檢可將間質性肺病主要分為非特異性間質性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）、普通型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）、淋巴細胞性間質性肺炎（lymphocytic interstitial pneumonia，LIP）、機化性肺炎（organizing pneumonia，OP）以及肺囊性病變（pulmonary cystic lesions）[9]。肺組織活檢常作為間質性肺病診斷的黃金標準，但由于該檢查為有創性，在臨床中并未普及，而肺高分辨率 CT（high-resolution computed tomography，HRCT）在 ILD檢查中具有高敏感性，且檢查風險小，患者更易接受。

NISP是pSS-ILD中最常見的一種類型，臨床中占41%～45%[3]。該病發生機制不明，但目前研究顯示與抗SSA 抗體陽性相關[11]。在組織學上常表現為輕、中度慢性間質性炎癥以及間質纖維化，炎癥區可見Ⅱ型肺泡上皮細胞增生。常見呼吸困難、咳嗽等癥狀，此外，疲勞也是突出表現之一。在肺HRCT 中，94%的患者會出現異常[12]，常表現為雙下肺浸潤病變，主要見磨玻璃樣陰影，還可見不規則網狀或條索影，蜂窩狀改變在NISP中罕見，該類型對糖皮質激素敏感。

UIP 在pSS-ILD 中約占10%[3]。組織學上常表現為蜂窩狀改變和阻塞性肺纖維化，病灶分布不均，新舊病灶交織存在，顯微鏡下可見腺泡中有大量成纖維細胞。刺激性干咳和進行性呼吸困難為顯著表現，肺部聽診肺底可聞及吸氣性爆裂音。在肺HRCT中顯示為雙肺下葉網格影或蜂窩狀改變，隨著病情發展可出現明顯纖維化，甚至可發展為牽張性支氣管擴張，但鮮少見磨玻璃樣陰影。該類型與其他類型相比預后較差。

LIP 在pSS-ILD 中出現率4%～9%[3]。在組織學上可見淋巴細胞充斥于肺間質、肺泡間隔及小氣道。大量且多種類淋巴細胞浸潤可導致支氣管管腔阻塞和狹窄，從而出現阻塞性細支氣管炎，進而發展成支氣管擴張。除咳嗽常見癥狀外，可伴有發熱、胸痛、關節痛等癥狀。在肺HRCT中雙下肺病變尤為突出，常呈磨玻璃樣變和小葉中心結節，若累及胸膜可出現胸膜下結節影。該病最終可發展為蜂窩樣纖維化，可在早期應用糖皮質激素，50%～60%的患者可獲益[13]。

OP在pSS-ILD中較少見，僅占4%[3]，其主要病理表現為肺泡腔，遠端小氣道內見息肉樣組織，顯微鏡下可見肺泡腔大量成纖維細胞與及肌纖維細胞增殖，周圍肺泡間隔呈慢性炎癥表現。臨床中該類患者多數無明顯癥狀或僅有輕度咳嗽，若病變持續發展，可出現勞力性呼吸困難。在肺HRCT中通常見斑塊狀的實變區或磨玻璃區。

肺囊性病變在pSS-ILD 中較常見，約占23.3%[14]。該病臨床上一般無明顯癥狀，且常與LIP、淀粉樣變性或低分化淋巴瘤同時出現，其肺部HRCT表現為數個明顯空腔，腔壁薄（＜2 mm）[14]，且該病變為不可逆病變。有研究表明抗SSB 抗體陽性與肺囊性病變相關[15]。故該病應早診斷、早干預。

3 原發性干燥綜合征間質性肺病的檢查技術

肺功能檢查對于早期肺及氣道病變有良好的參考價值，在pSS-ILD 患者中，尤其是無癥狀的患者，完善肺功能檢查是必要的。Ludviksdottir 等[16]在pSS 患者8 年的隨訪中研究發現1/3 的患者會出現肺功能明顯降低，其中一氧化碳的彌散量（DLCO）降低是間質性肺病的標志，Reina等[9]也發現DLCO 低水平者死亡率更高。另一項研究對pSS 患者隨訪 11 年發現患者的 1 s 用力呼氣量（FEV1）及DLCO 均 下 降[17]。 Yazisiz 等[18]通 過 pSS-ILD 與 非 ILD 的pSS 患者比較發現用力肺活量（FVC）與FEV1可作為pSSILD 的預測指標。

由于肺功能檢查無法具體描述肺部損傷，肺部超聲作為一種無創、低成本、無輻射的成像技術，臨床應用價值較高[19]。有研究發現，肺部超聲對結締組織病相關ILD的診斷具有高靈敏度和特異性[20]。Vasco等[21]研究了13例肺功能異常或有呼吸系統癥狀的pSS患者，發現肺部超聲與pSS-ILD的HRCT 具有很好的相關性，未來可作為臨床上評價pSSILD 的一項黃金標準技術，但該技術研究尚少，其評分系統尚未完全標準化。

生物標志物是pSS-ILD 的又一研究熱點。當pSS-ILD肺部受損時，Ⅱ型肺泡上皮細胞的再生或肺泡毛細血管屏障破壞后通透性增加，會導致某些生物標志物顯著增加，可用于診斷、風險分層、預測和監測治療反應等[22]。如Dong等[23]發現pSS-ILD患者的乳酸脫氫酶水平升高，可能是Ⅱ型肺泡上皮細胞、肺泡內皮細胞、中性粒細胞對肺損傷的應激反應，且抗RO-52抗體也參與了此過程。又如Buvry等[24]也發現抗RO-52抗體陽性的pSS患者患ILD的風險更高。此外，還有許多生物標志物正在被探索，但大多在結締組織病相關ILD中進行，針對pSS-ILD的研究還需加強。如Elhai等[25]進行了文獻系統分析后發現在結締組織病相關ILD中KL-6（Krebs von den Lungen-6）、肺表面活性物質蛋白（SP-D）、趨化因子CCL-18具有較強的診斷意義，其中KL-6的敏感性和準確性最強，可作為預測指標。高血清KL-6 水平預示pSS-ILD 預后不良[26-27]。SP-D是Ⅱ型肺泡上皮細胞和Clara細胞分泌的脂蛋白復合物，能降低氣液界面的表面張力和參與肺宿主防御，也是肺受損的標志，且可預測抗纖維化治療的進展及預后[25]。CCL18是肺泡巨噬細胞產生的一種趨化因子，具有促纖維化作用，也可用于預測肺纖維化的進展[28]。

4 原發性干燥綜合征間質性肺病的治療

在pSS-ILD中，未見明顯呼吸道癥狀的患者無需過早進行藥物干預，可每6個月行1次HRCT并及時隨訪評估病情。目前，關于pSS-ILD的治療多參考結締組織病相關間質性肺病的治療方案，可分為誘導治療及維持治療。pSS-ILD的一線藥物有糖皮質激素及環磷酰胺[29-31]，可作為誘導治療的首選藥物。糖皮質激素具備良好的抗炎及免疫調劑作用，對NSIP、LIP 和OP 具有顯著療效[29]。環磷酰胺能抑制體液免疫反應和細胞免疫反應，可減少pSS-ILD 纖維化進展[32-34]。嗎替麥考酚酯可作為維持治療的首選藥物，以穩定肺損傷[35-36]；其次 Deheinzelin 等[37]以硫唑嘌呤為主治療 11 例pSS-ILD 患者6 個月后，與未治療的對照組相比，發現FVC 有顯著改善，提示硫唑嘌呤可改善其預后。在另外幾項回顧性研究中，發現環孢素和他克莫司在結締組織病相關間質性肺病均表現出明顯的受益[38-39]。此外，多項隊列研究表明利妥昔單抗可有效改善患者肺彌散功能[40-41]，由于其研究標本量不足，其療效有待商榷，但也為pSS-ILD 的治療提供新選擇。

除上述治療外，近年來也出現了一些治療新思路。吡非尼酮作為一種抗肺纖維化藥物，可明顯改善患者的肺活量下降率并延長生存期[42-43]。研究發現pSS-ILD的發病率與胃食道反流有關，可考慮加用質子泵抑制劑治療pSS-ILD[44]。此外，可針對pSS-ILD的咳嗽、呼吸困難等對癥處理，如可待因鎮咳，或予以吸氧以減輕缺氧癥狀等。

綜上所述，盡管pSS 患者與健康群體生存率并無差異，但伴ILD 可增加死亡風險[45]。pSS-ILD 起病隱匿，大部分患者無顯著呼吸系統異常表現，增加了診斷的難度。pSS在確診1年后患ILD達10%，5年可增長至20%，但更多的患者在確診pSS 前已患ILD[45]，故一旦確診pSS 應密切觀察肺部病變，發現ILD 應考慮存在pSS 的可能。同時，不可忽視pSS患者的基線肺部損害評估，隨訪肺部損害的進展和干預。生物標志物可更直觀的預測pSS-ILD 的診斷、預后及治療效果，可作為一個有前景的研究方向。在治療pSS-ILD 時，應分清ILD 類型并予以有針對性的治療方案。誘導治療可從環磷酰胺和糖皮質激素中選擇，隨后使用其他免疫抑制劑維持治療是必要的。當環磷酰胺應答不敏感或全身多系統受累時，可考慮采用利妥昔單抗治療。