新冠肺炎急性腎損傷機制的研究進展

李沁蕓，成龍，謝榮，張和平，張捷

（川北醫學院附屬醫院，四川 南充637000）

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）是導致非典型性肺炎的病 原體，世界衛生組織（WHO）命名為新型冠狀病毒肺炎（coro-

Patel SK等[2]和Cheng Y等[5]研究表明，43.0%～59.0%患者在入院時出現不同程度的蛋白尿，26.7%～44.0%患者出現血尿，13.1%～14.0%有尿素氮異常，10.0%～20.0%出現血肌酐異常。多項研究[1，3-5]認為AKI的發生率在0.5%～7.3%，Huang C等[9]最早發表的41例患者的回顧性調查顯示，在重癥監護室中有23%的NCP患者合并急性腎損傷并接受連續性腎臟替代治療（CRRT），Cheng Y等[5]研究中也發現出現腎臟損傷的患者死亡風險顯著增高，因此，血肌酐水平可能是病情惡化的重要指標。此外，NCP患者的腎臟CT影像學異常，表現為腎周脂肪密度增加、軟組織增厚、腎周筋膜增厚及腎周間隙積液[10]。表明臨床醫生需提高對嚴重COVID-19患者腎臟損傷的關注。目前，NCP合并急性腎損傷引起的機制并不清楚，Su H等[6]在尸檢后發現，腎臟HE染色顯示腎組織有嚴重的急性腎小管壞死和淋巴細胞浸潤，光鏡下可見彌漫性近端小管損傷，刷狀緣丟失，空泡變性，甚至壞死,免疫組化顯示SARS-CoV-2抗原在腎小管聚集，電鏡檢查可見管狀上皮和足細胞內有明顯的冠狀病毒樣顆粒。但其是否會引起腎小球損傷，還有待進一步研究證實。

1 發生機制

1.1 細胞因子風暴NCP患者因感染、藥物引起免疫系統過度激活，體內IL-6、IL-10、GM-CSF等為主的炎性因子急劇升高，而GM-CSF會進一步激活CD14+、CD16+炎癥性單核細胞，產生更大量的IL-6和其他炎癥因子，從而誘發全身性嚴重反應，引起細胞因子風暴，特異性地與腎臟細胞表面的受體相結合，啟動細胞內信號傳導通路引起炎癥級聯反應,可導致腎臟內皮功能障礙、微循環紊亂和腎小管損傷[1,11]。此外，NCP感染患者血漿中IL-7、IL-8、IL-10、IFN-γ、TNF-α等炎性因子水平均高于健康成人，且ICU患者高于非ICU患者，表明細胞因子風暴可能與疾病嚴重程度相關[12]。在近期的研究中也發現，IL-6和GM-CSF可能是COVID-19引發細胞因子風暴的重要環節，可阻斷IL-6和GM-CSF的藥物，也可阻斷COVID-19患者中的細胞因子風暴。托珠單抗治療通過拮抗IL-6受體治療新冠重癥肺炎患者，可能是逆轉危重癥患者病情的關鍵治療靶點[13]。

1.2 免疫失調 免疫細胞在急性腎損傷的發生和發展中起重要作用[14]，王福生院士發表在《柳葉刀》首例對新冠肺炎死亡患者病理解剖的分析報告中，研究人員對外周血液采用流式細胞術分析發現，外周血CD4+和CD8+細胞的數量顯著減少，而狀態卻被過度活化[15]。Th17增加和CD8+T細胞的高細胞毒性，這在一定程度上說明患者免疫系統嚴重受損。Fang W等[16]的研究發現外周血淋巴細胞亞群的改變與NCP的臨床特點和治療效果相關。CD8+T細胞是NCP嚴重程度和治療效果的獨立預測因子。關于T細胞亞群在NCP所致的AKI中的影響還有待進一步研究。

1.3 病毒直接損傷 研究表明ACE2在腎小管細胞、睪丸間質細胞和睪丸生精管細胞中均有高表達，甚至高于肺組織，病毒可能直接結合到這類ACE-2細胞受體，并損害患者的腎臟和睪丸[17-18]。鐘南山院士研究團隊在腎臟的尿液及組織中均發現了mRNA。鑒于新冠病毒是以ACE2受體結合后進而感染，一些前期臨床研究表明RAAS抑制劑可能會增加ACE2的表達，這引起了人們對其在Covid-19患者中安全性的關注[17]。有研究者認為需停用ACEI或ARB類降壓藥，因其在抑制ACE的同時，也會使ACE2反應性增加，理論上會加速新冠病毒復制或進入細胞；但也有研究認為抑制ACE可減少早期Ang-Ⅱ對機體的損傷作用[19]。由于高風險患者（包括心衰患者或心肌梗死患者）突然停用RAAS抑制劑，可能導致臨床不穩定和不良預后，在獲得進一步的研究數據前，Vaduganathan M[17]認為RAAS抑制劑應繼續用于病情穩定的患者。Su H等[6]的研究中對尸檢患者腎組織進行病理分析，發現SARS-CoV-2可誘導冠狀病毒患者發生AKI。病毒可通過直接感染人腎小管，造成急性腎小管損傷。這些病毒不僅具有直接的細胞毒性，且還能啟動CD68+巨噬細胞和補體C5b-9沉積，介導腎小管的發病。另外，第四軍醫大學陳志南團隊及Ke W等[20]發現SARS-CoV-2可通過跨膜糖蛋白CD147侵入宿主細胞，ACE2或CD147的發現為進一步解析新冠病毒的S蛋白侵入人體細胞機制提供了新的方向。

1.4 藥物性腎損傷 藥物性腎損傷是指腎臟因酸化尿液改變pH值易導致藥物結晶，阻塞腎小管，誘發損傷，特別是近端小管[21]，主要損害腎間質，而NCP相關AKI也是腎間質損傷，因此，藥物性腎損也可能是誘發或加重AKI的一個重要因素，在NCP治療中，使用多種抗病毒藥物奧司他韋、阿比洛爾或聯合已知有腎損傷的藥物，如抗菌藥物大環內酯等，進一步增加腎臟損傷的風險。

1.5 循環血容量不足 腎臟是繼心臟之外第二大耗氧臟器，因此，腎臟對低氧損傷十分敏感[22]，急性呼吸窘迫綜合征發生的高碳酸血癥可引起全身血管舒張，血壓下降、相應神經體液因子的分泌，腎臟血流減少及腎小球濾過率下降[23]，導致發生AKI。此外，機械通氣對腎臟血流動力學、神經體液細胞因子的影響也會增加AKI的發生率[24-25]。AKI的發生和發展會導致血容量和電解質及酸堿失衡代謝物的積累，加重多器官功能障礙，造成惡性循環。

除病原體的毒力強度外，宿主的免疫狀態也是重要因素之一。Wang D等[4]報道了138例COVID-19病例的調查結果，顯示其中64例（46.4%）合并有高血壓、糖尿病等基礎疾病。重癥監護室（ICU）的患者合并基礎疾病的比例（72.2%）遠高于非ICU的患者（37.3%）。表明并發癥可能是不良預后的危險因素。這些患者存在心肺功能基礎疾病，而高齡、貧血，低蛋白血癥等，也增加急性腎損傷發生的風險，尤其在免疫細胞群的功能缺陷的慢性腎臟病患者。因此，評估這些慢性疾病風險是減少COVID-19感染患者并發癥的基礎。對即使是有輕微呼吸道癥狀的患者，也必須重視腎功能的監測。

2 治療及預后

NCP所致AKI治療應以臥床休息為主及營養支持治療，糾正低蛋白血癥，提高免疫，維持水、電解質及酸堿平衡，控制感染及全身的炎癥反應[26]，合理使用抗生素，Xiao G等[7]研究中AKI 1期發生率為74.5%（41/55），AKI 2～3期發生率為25.5%（14/55），大部分1期AKI患者均痊愈出院，其余患者均無復發，而發展到2/3期，死亡率極高。因此，預防AKI發生和監測腎功能具有重要意義。AKI發生后也應及時的早期干預，早期發現炎癥風暴和CRRT時機。