氬氦刀冷凍消融靶向治療中晚期惡性腫瘤的應用進展

智雅婧，鄭媞，那順孟和

（1.內蒙古醫科大學，內蒙古 呼和浩特010000；2.內蒙古自治區腫瘤醫院，內蒙古 呼和浩特010000）

癌癥在醫學上是指起源于上皮組織的惡性腫瘤，其不僅影響人們的生命健康，同時，也會增加惡性腫瘤患者及社會醫療負擔。目前，惡性腫瘤的治療方式主要有放療、化療、手術、免疫治療以及中醫治療等[1-2]。雖然放化療藥物治療惡性腫瘤取得一定效果，但易產生不良反應或耐藥性，影響臨床治療效果。免疫治療在多種惡性腫瘤治療中取得較好的臨床效果，但也會產生免疫治療耐藥，同時，免疫治療不適合所有惡性腫瘤患者，導致治療對象受限。低溫冷凍治療疾病屬于一種傳統的治療手段，有史料記載古埃及人曾用低溫治療頭部復雜性骨折以及胸部炎癥反應，冰凍還可有效治療出血與水腫[3-4]。Arnott[5]在19世紀中期時曾用不同溫度的碎冰鹽水用于治療宮頸癌、乳腺癌，這也是低溫冷凍技術在惡性腫瘤治療方面的初次嘗試。隨著冷凍技術的不斷發展，從最初的冰發展為至今的干冰、液氮以及氬氦刀，同時，也提高了低溫冷凍治療技術的控制性。惡性腫瘤臨床主要采取手術切除治療，但中晚期惡性腫瘤患者常伴有手術禁忌證而無法采取手術切除腫瘤治療，只能采取姑息性治療。冷凍消融術具有創傷小、并發癥少、禁忌證少、操作安全等特點，在多種實體瘤治療中取得較好效果。本文通過查閱相關文獻，探討近年來氬氦刀冷凍消融在中晚期惡性腫瘤中的應用。

1 氬氦刀冷凍消融治療的作用機制

氬氦刀又稱氬氦微創靶向手術系統，其本質是一種超低溫冷熱治療設備，將高壓氬氣、氦氣作為熱媒、冷媒，通過高壓氣體通過孔隙膨脹實現冷卻作用。氬氦刀冷凍消融系統包括控制、工作、治療計劃、冷凍探針、測溫探針系統以及輔助系統，在手術進行時，冷凍探針可使目標區域組織溫度在20 s內快速降低至-140℃以下，然后在升溫至30～35℃，可促進細胞微血管斷裂以及細胞崩裂，引起靶向區域組織細胞產生損傷。氬氦刀冷凍消融術治療與放化療可降低腫瘤的負荷速度，釋放細胞中遮蔽狀態的腫瘤抗原，促進機體免疫能力的提高，且不損傷膠原基質，可局部作用于大血管、膈肌以及胸壁附近的肺癌組織。由于氬氦刀冷凍消融術不涉及電源回路問題，也適用于心臟起搏器植入類患者，并且其產生的疼痛感輕微，患者的耐受性強，其組織的破壞程度只針對靶向區域，不損傷探針路徑周圍組織。

氬氦刀冷凍消融治療效果確切，其抗腫瘤機制主要有溶效應、細胞凋亡效應、微血管形成以及抗腫瘤免疫反應。水分不僅是人體的主要成分，可使細胞的液態環境維持相對穩定狀態，當溫度降低至一定范圍時，液態環境會促進冰晶形成、滲透壓升高，甚至誘導細胞損傷或死亡，冷凍消融技術就是通過在極低環境下誘導組織細胞病變損傷。氬氦刀冷凍消融技術對組織細胞產生組織病變，一方面通過低溫環境直接影響細胞環境，促進細胞內、外冰晶產生，引起細胞膜產生破裂，靶向組織缺氧程度，最終促進組織細胞死亡或凋亡[6-7]。一方面，低溫環境可改變細胞內、外成分發生改變，引起鈣離子超載、細胞間液張力升高、電解質紊亂、脂質過氧化反應增強以及相關酶活性發生改變，從而引起組織細胞的損傷、壞死，誘導細胞凋亡級聯反應激活或引起其細胞發生繼發性壞死[8-9]。

氬氦刀冷凍消融治療可使靶向作用區域的微血管產生冰晶，同時，由于血小板聚集以及血流瘀滯的影響產生微血管，導致作用區域組織細胞出現缺血性壞死[10]。氬氦刀冷凍消融術治療可引起腫瘤組織細胞發生缺血性壞死，導致腫瘤組織壞死物質不斷釋放進入血液，刺激樹突狀細胞充當體液免疫抗原作用于B細胞，引起B細胞產生腫瘤特異性膜表面抗體，產生的這些抗體可與腫瘤組織細胞表面的膜蛋白相互結合，促進中性粒細胞以及巨噬細胞趨化、補體固定作用，激活腫瘤機體的免疫系統，對腫瘤組織細胞表現為殺傷作用，促進體內余下的腫瘤組織面積變小，還可抑制腫瘤細胞合成、分泌免疫抑制分子，增強宿主機體免疫能力作用[11-12]。

2 氬氦刀冷凍消融在中晚期惡性腫瘤治療中應用

部分惡性腫瘤的早期臨床癥狀不典型，導致最終確診時已處于中晚期，此時腫瘤切除治療方式并不適合該時期惡性腫瘤臨床治療。氬氦刀冷凍消融已廣泛運用于肺癌、肝癌、前列腺等多種惡性腫瘤臨床治療，其臨床治療的適應證主要為手術不耐受癌癥患者、高齡群體以及合并淋巴結轉移患者等[13]。氬氦刀冷凍消融術治療中惡性腫瘤是在超聲、CT、MRI等影像學技術的引導、監控作用下消滅靶向腫瘤組織，可根據臨床的不同，合理選擇影像學技術引導、監控，具有靶向定位精確、操作簡便等優點。氬氦刀冷凍消融術對靶向腫瘤組織細胞的滅殺作用具有直接性與選擇性，不僅對腫瘤組織的營養成分供給有阻斷作用，還對機體的抗腫瘤免疫反應有調節作用，對腫瘤的耐藥性、免疫逃逸現象具有逆轉作用，從而增強腫瘤組織細胞對化療藥物的敏感性。Petre等[14]認為經皮進行熱消融作為化療的輔助手段可改善結直腸癌肝轉移患者的腫瘤學結局，有利于清除腫瘤邊緣的小腫瘤，其最終治療效果與手術治療效果相同。Takahashi等[15]認為局部消融聯合免疫療法可改善實體瘤患者的預后，Lee等[16]認為影像學圖像引導下冷凍消融治療原發性肺癌與轉移性肺癌具有較好的安全性。

2.1 肺癌 肺癌居于惡性腫瘤發病率、病死率首位，目前肺癌臨床主要采取化療為主，輔助放療治療，但大部分患者治療方式單一，患者受益率較低且不良反應發生率較高。一項關于晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）氬氦刀冷凍消融術聯合化療的臨床療效及安全性Meta分析[17]研究顯示，相比較于單純的化療治療，氬氦刀冷凍消融術聯合化療可提高晚期NSCLC患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）與疾病控制率（disease control rate，DCR）、延長晚期NSCLC患者的總生存期（overall survival，OS）與無進展生存期（progressionfree survival，PFS），對患者的生活質量以及免疫功能方面具有顯著改善作用，且安全性較好。蔡進中等[18]認為氬氦刀冷凍消融術治療中晚期肺癌患者的療效確切，且聯合125I粒子植入術還可提高KPS評分。趙丹等[19]在觀察氬氦刀冷凍消融術在NSCLC中治療療效的研究中發現，接受單純化療的NSCLC患者的治療有效率為52.3%，氬氦刀冷凍消融聯合化療治療的NSCLC患者的治療有效率為82.9%，且氬氦刀冷凍消融聯合化療治療術后疼痛緩解率顯著高于單純化療治療。表明，氬氦刀冷凍消融術可提高中晚期肺癌患者的腫瘤控制率、延長患者的生存時間。

Zhang等[20]通過體外細胞實驗發現，MicroRNA-647（miR-647）通過靶向下調NSCLC細胞的TRAF2、NF-κB信號通路活化促進氬氦刀冷凍消融治療效果并抑制腫瘤細胞增殖。Golubitskaya等[21]通過將體外肺腺癌細胞暴露于低溫血漿中，從作用時間5 s增加至2 min，細胞的活力明顯，且作用2 min后氬氣、氦氣達到最大細胞活力降低最大。杜大新等[22]在磁共振導引下氬氦刀冷凍消融與化療聯合治療老年晚期肺癌臨床療效中發現，氬氦刀冷凍消融與化療聯合治療晚期肺癌患者的腫瘤控制率、臨床受益率、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯高于單純化療治療患者，且生存時間也明顯升高。有學者[23]表明，CT引導下氬氦刀冷凍消融與TP化療方案治療能提高老年晚期肺癌患者的腫瘤控制率以及CD4+、CD4+/CD8+含量。由此表明，氬氦刀冷凍消融術可以提高中晚期肺癌患者機體免疫能力。

2.2 肝癌 肝癌以及肝轉移瘤是冷凍消融治療的目前開展的成熟治療技術之一，肝切除術、冷凍消融術的肝組織清除效果比較，發現冷凍消融術清除腫瘤具有清晰邊緣，且腫瘤學結果與手術切除相似[24-25]。在肝切除術邊緣采用冷凍消融用于晚期結直腸癌患者治療，發現晚期結直腸癌患者的5年的生存率達到31%，單純采用冷凍消融治療肝癌，其5年的生存率為21%[26]。表明，冷凍消融治療可為結直腸癌肝轉移治療提供更多方式。方馳華等[27]認為行氬氦刀冷凍治療為中晚期肝癌患者提供了新的治療方式，但需加強術后并發癥的防治。楊海明等[28]研究顯示晚期原發性肝癌患者在動脈灌注化療栓塞術后1～2周，在CT/超聲引導下采取經皮穿刺氬氦刀冷凍消融術治療，患者中位生存時間為17.6個月，1年生存率為86.94%，腫瘤進展時間為9.3個月，DCR為90.74%。葉偉東等[29]研究也認為動脈化療栓塞聯合氬氦刀冷凍消融術治療可提高中晚期原發性肝癌患者的近期療效、延長患者的生存期。

一項中晚期肝癌治療的臨床研究[30]顯示，氬氦刀冷凍消融術與加味一貫煎聯合可提高患者的生存率，且臨床效果顯著。Wang等[31]通過功能性計算機斷層掃描灌注成像技術觀察氬氦刀治療肝癌組織血液灌流變化，發現經氬氦刀治療后，腫瘤組織的血流量、血容量、肝動脈灌注分數、肝門靜脈灌注均呈顯著減少，說明氬氦刀治療可有效治療肝癌。Huang等[32]在氬氦氣冷凍消融聯合經導管動脈化療栓塞（TACE）治療晚期肝細胞癌患者的效果及其影響因素的研究中發現，兩者聯合治療晚期肝細胞癌安全有效，通過Cox回歸模型分析顯示年齡、腫瘤直徑、病灶定位以及肝功能等級（Child-Pugh）對治療效果存在明顯影響。Yan等[33]也表明氬氦氣冷凍療法對高危肝癌治療有明確療效，具有可行性、有效性以及安全性。Huang等[34]發現經氬氦氣冷凍治療后的肝細胞癌患者的CD4+細胞、CD4+/CD8+、NK細胞顯著升高，而CD8+細胞明顯減少，還能延長肝細胞癌的1年生存率。由此表明，氬氦刀冷凍消融術在治療中晚期肝癌中取得顯著療效。雖然氬氦刀冷凍消融術可有效治療肝癌或肝轉移瘤，但若患者為彌漫性肝癌或呈肝彌散性轉移、大量腹水以及伴有凝血功能障礙等，則不適合采取的氬氦刀冷凍消融術治療。

2.3 前列腺癌 前列腺癌臨床常用治療方式包括手術切除術、去勢治療以及放射治療等，雖然取得一定治療效果，但存在腫瘤組放射抵抗以及耐藥等現象，影響臨床療效[35]。由于前列腺與膀胱、直腸、尿道等結構存在聯系，在行氬氦刀冷凍治療時需注意手術中冰球最好控制在包膜內，減少周圍組織凍傷風險，對尿道預先留置恒溫裝置，防止尿道凍傷[36]。超聲介導氬氦刀冷凍消融術治療局限性前列腺癌表現出微創靶向、精確定位、安全性高、療效確切、術后恢復快等優點[37]。盛明雄等[38]研究顯示行氬氦刀冷凍治療可有效治療骨轉移性前列腺癌的局部病灶，影響術后臨床療效因素有前列腺體積、前列腺特異性抗原水平。Redondo等[39]也認為局部亞氦刀冷凍療法是治療局限性前列腺的可行方法，在術后9～70個月隨訪結果顯示無病生存率為71%～93%，失禁率為0%～3.6%，能實現良好的癌癥控制以及具有更好的功能預后。Oishi等[40]研究顯示冷凍消融治療前列腺可提供有效的腫瘤結局，5年生存率為85%。表明，氬氦刀冷凍消融治療可抑制列腺癌，治療效果顯著。

2.4 其他惡性腫瘤Li等[41]在分析老年晚期胃癌患者聯合治療后長期生存中發現，姑息性遠端胃切除術結合化療、氬氦刀冷凍消融能夠延長伴有肝轉移胃癌老年患者的總體生存期。Yang等[42]在胃癌兔模型研究中發現，冷凍消融術可作為控制胃癌腹膜癌變的敷治療法。Chang等[43]認為氬氦刀冷凍消融可對胃癌肝轉移具有較好的局部控制效果，可作為姑息性療法之一。戴文燕等[44]研究顯示氬氦刀冷凍消融治療聯合化療治療晚期三陰乳腺癌患者，可提高ORR，安全性高。Takada等[45-46]認為冷凍消融術治療乳腺癌腫瘤可提高免疫檢查點抑制劑的治療效果。Swintelski等[47]認為氬氦刀冷凍消融治療是目前最有前景的非手術替代療法，有助于預防腫瘤疾病復發。表明，氬氦刀冷凍消融對胃癌、乳腺癌也表現出一定治療效果。

3 氬氦刀冷消融術治療局限性

氬氦刀冷消融術只適用于腫瘤轉移病灶數量＜4個的患者，且轉移病灶的最大直徑＜5 cm，雖然可通過多次重疊消融對腫瘤病灶進行完全消融，且消融邊緣可超出腫瘤邊緣，但并不能保證腫瘤絕對治療有效[48]。氬氦刀冷消融術適用于實體瘤治療，為提高臨床治療效果，常與放化療、免疫治療等聯合，雖然氬氦刀冷消融術屬于微創手術，但術后也存在相應并發癥。若氬氦刀冷消融術靶向作用腫瘤最大直徑＞5 cm，術后器官功能損傷風險增加，包括肝功能異常、呼吸道并發癥、顱內壓升高或腦水腫等，因此，氬氦刀冷消融術后需重視呼吸道、心肺功能、肝功能的護理。氬氦刀冷消融也易出現術后出血，原因為正常組織受到損傷，嚴重時可能會引起失血性休克。因此，氬氦刀冷消融術操作要求手術醫師需進行嚴格規范化操作，確保手術進針位置精確，防止手術期間損傷周圍組織大血管，從而引起大出血。術后發熱也是氬氦刀冷消融術后并發癥之一，若消融腫瘤組織較大，機體在吸收腫瘤組織壞死組織，會刺激機體產熱，引起術后發熱。氬氦刀冷消融術后發熱與消融范圍直接相關，只要及時采取對癥干預，術后發熱發生率會降低。

4 小結

氬氦刀冷消融治療通過直接靶向作用腫瘤組織，引起腫瘤組織缺血性壞死或凋亡，可提高中晚期惡性腫瘤患者的機體免疫力，具有創傷小、患者耐受性好等特點。在治療過程中，根據受試者腫瘤類型不同，需采取不同的干預措施，盡量比較腫瘤周圍組織損傷，還需根據患者自身特點和選擇輔助治療手段。如何有效將氬氦刀冷消融治療與局部治療、全身性治療技術結合，延長患者生存期，這也是氬氦刀冷消融治療惡性腫瘤的研究方向之一。