抗黑色素瘤分化相關基因5 抗體陽性快速進展型間質性肺疾病的治療進展

馮娜，彭守春，李學任（通信作者）

1 天津市東麗醫院藥劑科 （天津 300300）；2 天津市海河醫院呼吸與危重癥學科 （天津300350）

抗黑色素瘤分化相關基因5（melanoma differentiationassociated gene 5，MDA5）抗體陽性間質性肺疾病以致命性進行性加重呼吸困難和急性嚴重低氧血癥為特征，病情較重，發展迅速，6個月存活率低，目前國內、外尚無有效的推薦治療方案。針對該疾病患者，臨床醫師通常會經驗性給予糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療[1]。近年來，隨著新技術、新藥的不斷發展，部分臨床醫師逐漸開始探索在傳統治療的基礎上聯合生物制劑、血液凈化等措施治療的方法，現就抗MDA5抗體陽性快速進展型間質性肺疾病（rapidly progressive interstitial lung diseases，RPILD）的治療進展做如下綜述，以供同行參考。

1 抗MDA5 抗體陽性和RPILD

2005年，日本學者Sato 等[2]采用免疫沉積法在無肌病皮肌炎（clinical amyopathic dermatomyositis，CADM）相關間質性肺疾病患者的血清中首次發現了抗MDA5抗體，其為相對分子量140 000的多肽，是肌炎特異性抗體之一。研究表明，血清抗MDA5抗體在亞裔成人型皮肌炎患者中的陽性率為10%～48%，在白種人成人型皮肌炎患者中的陽性率為0～13%，在幼年型皮肌炎患兒中的陽性率為7%～38%，與臨床CADM 合并間質性肺疾病，尤其是RPILD 高度相關[3]。抗MDA5抗體陽性RPILD 患者的發病率較陰性患者明顯升高。有學者指出，抗MDA5抗體是伴發RPILD 的CADM 的血清學標記，在病程中監測血清中抗MDA5抗體水平有助于預測病情進展，進而指導治療、判斷預后[4]。Muro 等[5]通過研究發現，CADM 并發間質性肺疾病患者經過治療后，血清抗MDA5抗體水平明顯下降，部分患者抗MDA5抗體轉陰，提示血清中抗MDA5抗體水平可作為RPILD 患者療效評價的指標。大劑量糖皮質激素沖擊或糖皮質激素聯合免疫抑制劑的傳統藥物治療方法對RPILD 患者的效果欠佳，預后較差，病死率高達50%～80%，抗MDA5抗體陽性RPILD 患者病死率更高[1]。

2 抗MDA5 抗體陽性RPILD 患者的治療

2.1 傳統治療方法

糖皮質激素屬于代謝調節激素，其主要分泌部位為下丘腦和垂體前葉，是機體中重要的調節分子，不僅可調節生長發育、免疫功能、代謝等，也能夠調節應激反應，是臨床使用最廣泛、最有效的免疫抑制劑和抗炎制劑。經驗性的激素沖擊治療是建立于其在系統性紅斑狼瘡危象及呼吸窘迫綜合征等危急情況中能迅速逆轉病情的理論基礎上的。臨床醫師利用激素強有力的抗炎作用，試圖采用沖擊治療來挽救皮肌炎相關性間質性肺疾病急性加重患者[6]。目前暫無抗MDA5抗體陽性RPILD 的標準治療方案，而主要參考特發性炎性肌病的治療方案治療。國內中華醫學會風濕病學分會制定的《多發性肌炎和皮肌炎診斷及治療指南》中推薦，對于進展性肺間質病變的患者，加用甲潑尼龍沖擊治療，500～1 000 mg/d，靜脈滴注，連用3 d，效果不理想時可加用免疫抑制劑治療[7]。

免疫抑制劑是一種抑制或降低機體免疫反應的化學藥物，被廣泛應用于多種自身免疫性疾病、變態反應性疾病患者的治療中。目前，在抗MDA5抗體陽性并發RPILD 患者的治療中，對于免疫抑制劑的選擇，文獻報道最多的是環磷酰胺、環孢素A 及他克莫司等。Romero-Bueno 等[8]通過對134個研究分析后建議抗MDA5抗體陽性RPILD 患者，起始治療推薦糖皮質激素聯合免疫抑制劑，首選高劑量糖皮質激素、鈣磷酸酶抑制劑聯合/不聯合環磷酰胺治療方案。Kameda 等[9]發現急性/亞急性間質性肺炎患者早期使用環孢素A、糖皮質激素、免疫球蛋白治療的效果優于環孢素聯合糖皮質激素。唐學琴和謝其冰[10]的研究表明，對于RPILD 患者，除大劑量激素外，早期聯合使用丙種球蛋白、他克莫司、環磷酰胺可有效緩解患者呼吸困難癥狀，增強活動耐量，改善肺間質病變。侯俊等[11]的研究中，對1例抗MDA5抗體陽性幼年皮肌炎合并RPILD 患兒給予環磷酰胺沖擊治療聯合靜脈免疫球蛋白1.5 g/kg 治療后，患兒仍表現出胸悶、憋氣癥狀，且最終因不能維持血氧飽和度而病死。張宗學和王玉光[12]的研究表明，西藥（糖皮質激素聯合免疫抑制劑）聯合中醫治療仍難以糾正RPILD 患者的呼吸衰竭癥狀，病死率較高。糖皮質激素、鈣磷酸酶抑制劑、靜脈注射環磷酰胺等聯合治療是臨床治療RPILD 患者時普遍應用的治療方案，但隨訪發現其總體生存率不高，而強化治療帶來的感染卻增加了患者的死亡風險，不能保證很好的預后。

2.2 傳統藥物聯合血液凈化治療

血液凈化治療的基本原理是通過免疫吸附樹脂、血漿置換法將患者血液中異常免疫物質清除以減少致病成分。2002年，美國風濕病學會制定的類風濕性關節炎治療指南中將免疫吸附治療作為類風濕關節炎患者的推薦治療手段之一[13]。皮肌炎的發病機制尚不明確，研究認為，發病與環境暴露有關，如感染、輻射及藥物等[14]。研究表明，人類白細胞抗原Ⅱ類等位基因與皮肌炎起病密切相關，包括DRB1*0301，DQA1*0501，HLA-B7及PTPN22[15]。目前，許多與皮肌炎相關的抗原抗體逐漸被發現，其在疾病的病理機制中具有十分重要的作用，如抗MDA5抗體之于CDMA。CDMA患者肌肉活檢中可見大量細胞因子IL-1a、IL-1b及腫瘤壞死因子α浸潤[16]。Teruya等[17]研究證實，多粘菌素B免疫吸附對于抗MDA5抗體陽性RPILD患者治療有效，Shi等[18]通過血漿置換、免疫吸附成功治療2例RPILD患者。鈕含春等[19]對12例抗MDA5抗體陽性RPILD患者在甲基強的松龍40～80 mg/d聯合他克莫司2～3 mg/d或環磷酰胺0.4～0.6 g/w常規治療基礎上加用HA-280灌流器進行血液灌流，除2例患者病死外，其余10例存活患者的臨床癥狀和檢測指標均明顯改善，療效較好。由此可見，血液凈化技術是十分具有前景的治療手段，但因在普通病房開展的難度較大，其廣泛應用有所限制。

2.3 利妥昔單抗等生物制劑治療

2.3.1 生物制劑治療的研究

生物制劑的主要作用為阻斷免疫通路，快速抑制免疫反應。利妥昔單抗為特異性結合B 細胞表面的CD20抗原，通過介導補體依賴性細胞毒作用、抗體依賴性細胞毒作用，抑制細胞繁殖及直接誘導B 細胞凋亡等作用，靶向殺傷B細胞、降低外周血中異常CD20陽性B 細胞表達水平[20]。利妥昔單抗逐漸被嘗試用于抗MDA5陽性RPILD 患者的治療中。Watanabe 等[21]對1例抗MDA5抗體陽性RPILD 患者采取傳統藥物聯合利妥昔單抗治療的結果顯示，患者胸部CT病變較前好轉，血清抗MDA5抗體水平明顯降低，疾病在6個月之內平穩，未再惡化。So 等[22]回顧性分析了5例抗MDA5抗體RPILD 患者的臨床資料，結果顯示，在糖皮質激素基礎上聯合利妥昔單抗治療可明顯改善患者的肺功能和血清鐵蛋白水平。Ogawa 等[23]報道了7例抗MDA5抗體陽性RPILD 患者在糖皮質激素聯合環孢素A 及環磷酰胺治療下，病情仍持續進展，加用利妥昔單抗治療后病情得到緩解，提出利妥昔單抗可能是有效的治療手段。Zou 等[24]報道了對4例RPILD 患者加用巴利昔單抗治療后，3例病情得到有效控制，提示巴利昔單抗在該病治療中具有一定療效。

2.3.2 利妥昔單抗相關肺損傷和感染問題

除關注利妥昔單抗的治療作用外，其誘發的肺損傷間質性改變和感染也應引起重視。Lioté 等[25]提出可將利妥昔單抗相關肺病分為超急性病變、急性/亞急性病變、慢性病變。其中急性/亞急性病變最為常見，其肺間質病變一般發生在利妥昔單抗治療第4療程后，主要胸部影像病理形式為非特異間質性肺炎和機化性肺炎，少數為普通間質性肺炎。臨床一旦考慮利妥昔單抗相關肺損傷，需立即停藥，并應用糖皮質激素治療，重癥患者需采取機械輔助通氣等支持治療，病情好轉后逐漸減量糖皮質激素，患者預后與病情嚴重程度及治療反應相關[26]。此外，因利妥昔單抗對B 細胞的抑制作用可持續3～6個月，使用藥物期間注意監測患者的免疫功能，許多患者的病死原因主要為免疫功能低下感染，臨床一旦出現新發感染癥狀時，需積極干預。

3 小結

現階段，血清抗MDA5抗體陽性RPILD 患者的治療面臨極大挑戰，隨著對該疾病認識程度的逐步提高，血液凈化、生物制劑等新型治療手段逐漸被應用于臨床，且取得了一定的療效。目前推薦在高劑量糖皮質激素、鈣磷酸酶抑制劑、靜脈注射環磷酰胺等藥物聯合治療抗MDA5抗體陽性RPILD 患者效果不佳時，可將血液凈化和生物制劑作為補救手段，但使用生物制劑利妥昔單抗時需關注此藥的毒性及繼發的感染問題。