早期腎臟損傷尿液檢測指標(biāo)的應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

李錚

天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科 （天津 301800）

腎臟損傷發(fā)病率較高，病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，普遍認(rèn)為免疫損傷、代謝異常及各種炎癥等均與該疾病的發(fā)生密切相關(guān)。早期腎病往往缺乏明顯的臨床癥狀，診斷難度較大，易出現(xiàn)誤診、漏診等情況。多數(shù)慢性腎病患者在臨床就診時(shí)病情已發(fā)展至終末期，錯(cuò)失了最佳的治療時(shí)機(jī)[1]。腎臟是人體的重要器官，通過腎小球?yàn)V過與腎小管重吸收作用，清除體內(nèi)代謝產(chǎn)物及某些廢物、毒物，同時(shí)保留水分及其他有用物質(zhì)，以調(diào)節(jié)機(jī)體水、電解質(zhì)平衡及維護(hù)酸堿平衡。尿液指標(biāo)檢測對(duì)于早期腎臟損傷患者的早診斷、早治療具有重要的作用。本研究主要對(duì)早期腎臟損傷尿液檢測指標(biāo)的應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床診治早期腎臟損傷患者提供可靠依據(jù)。

1 早期腎臟損傷尿液檢測指標(biāo)的應(yīng)用現(xiàn)狀

目前，已被應(yīng)用于臨床診斷早期腎臟損傷的尿液指標(biāo)包括尿轉(zhuǎn)鐵蛋白、微量白蛋白、微球蛋白和尿免疫球蛋白等，這些指標(biāo)的檢測均具有操作簡單、準(zhǔn)確度高等優(yōu)勢。

1.1 尿轉(zhuǎn)鐵蛋白

尿轉(zhuǎn)鐵蛋白屬于血漿蛋白的一種，其分子量和分子直徑略大于白蛋白，但其所帶負(fù)電荷小，易通過腎小球?yàn)V過。有研究證實(shí)，在2型糖尿病伴腎小球彌漫性損傷患者中，尿液尿轉(zhuǎn)鐵蛋白的含量明顯高于健康人群[2]。腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化等均與尿轉(zhuǎn)鐵蛋白含量增加密切相關(guān)。與健康人群相比，糖尿病患者的病情在發(fā)展為微量蛋白尿前，其尿液中尿轉(zhuǎn)鐵蛋白含量就已明顯增高。因此，臨床認(rèn)為，尿液尿轉(zhuǎn)鐵蛋白是最敏感的反映腎小球損傷的指標(biāo)。此外，人體尿液尿轉(zhuǎn)鐵蛋白的通透性顯著增高，預(yù)示著2型糖尿病患者正處于微量蛋白尿的進(jìn)展期。臨床可將尿液尿轉(zhuǎn)鐵蛋白作為早期診斷腎小球損傷的常用指標(biāo)，同時(shí)還可對(duì)腎臟損傷的演變情況進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，進(jìn)而為臨床治療提供可靠依據(jù)[3]。

1.2 微量白蛋白

在正常生理狀況下，尿液中白蛋白的含量通常≤20 mg/L。這是由于腎小球的濾過屏障而導(dǎo)致，大部分微量白蛋白無法通過腎小球?yàn)V過。一旦機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)，在毒素、炎癥等作用下，腎小球呈現(xiàn)出高濾過狀態(tài)，進(jìn)而將較多的血漿蛋白濾出，使尿液中蛋白含量顯著升高。有研究顯示，糖尿病、高血壓患者的尿液微量白蛋白陽性率顯著高于健康人群[4]。微量白蛋白不僅是診斷早期腎小球損傷的指標(biāo)，還是發(fā)現(xiàn)早期腎臟疾病的最敏感指標(biāo)。在臨床蛋白尿出現(xiàn)前，尿液中微量白蛋白就可達(dá)到較高水平，可反映腎小球是否發(fā)生損傷及損傷程度。有研究應(yīng)用乳膠增強(qiáng)散射免疫比濁法和免疫投射比濁法檢測尿液微量白蛋白，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者、高血壓患者的尿液微量白蛋白水平顯著高于健康人群，提示尿液微量白蛋白是反映腎臟損傷的早期標(biāo)志物之一[5]。目前，臨床檢測尿液微量白蛋白多采取放射免疫法、免疫比濁法和免疫擴(kuò)散法等。

1.3 微球蛋白

機(jī)體內(nèi)的α1-微球蛋白主要由淋巴細(xì)胞和肝細(xì)胞產(chǎn)生，通常以游離型和高分子量結(jié)合型廣泛存在于體液中。游離型可自由通過腎小球?yàn)V過膜，在經(jīng)過近曲小管時(shí)可被完全重吸收并代謝，因此在正常尿液中存在游離型α1-微球蛋白；而高分子量結(jié)合型無法通過腎小球?yàn)V過膜，一旦腎小球?yàn)V過膜受到損傷，高分子量結(jié)合型α1-微球蛋白就會(huì)出現(xiàn)在尿液中。尿液α1-微球蛋白是早期腎臟損傷的敏感標(biāo)志物之一，有助于早期發(fā)現(xiàn)腎小管病變情況，為臨床治療提供可靠依據(jù)。糖尿病腎病患者由于腎小管對(duì)α1-微球蛋白具有重吸收障礙，尿液中α1-微球蛋白的含量顯著提高。α1-微球蛋白、微量白蛋白等均是診斷早期高血壓腎臟損傷的敏感指標(biāo)，兩者聯(lián)合檢測有助于提高陽性率[5]。

β2-微球蛋白常廣泛存在于細(xì)胞外液中，易通過腎小管濾過膜，經(jīng)過近曲小管時(shí)可被完全重吸收，并轉(zhuǎn)化為氨基酸，因此，健康人群尿液中β2-微球蛋白含量極低。一旦腎小管發(fā)生重吸收障礙，尿液中β2-微球蛋白含量就會(huì)顯著升高。與低?；颊呦啾?，高危患者的血尿β2-微球蛋白含量更高，提示腎小球出現(xiàn)不同程度損傷。由于在酸性尿液環(huán)境中，β2-微球蛋白并不穩(wěn)定，在較短時(shí)間內(nèi)就可降解，因此臨床尚未就尿液β2-微球蛋白檢測達(dá)成一致意見。有研究結(jié)果顯示，糖尿病患者尿α1-微球蛋白和尿β2-微球蛋白表達(dá)水平較健康人群更高，提示尿α1-微球蛋白和尿β2-微球蛋白均有助于診斷腎臟早期損傷[6]。

1.4 尿免疫球蛋白

尿免疫球蛋白具有抗體活性，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上類似于抗體，依據(jù)分子結(jié)構(gòu)不同可分為5類，即IgG、IgD、IgA、IgM和IgE。人體血清中IgG 含量最高，在血清尿免疫球蛋白中占比高達(dá)80%。IgG 無法通過腎小球?yàn)V過膜，因此，正常情況下，尿液中IgG 的含量極低。臨床檢測尿液IgG 含量可反映腎小球損傷程度，對(duì)老年高血壓患者進(jìn)行尿液IgG 檢測有助于發(fā)現(xiàn)早期腎臟損傷。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，高血壓、糖尿病患者的尿液IgG 含量明顯高于健康人群，表明尿免疫球蛋白檢測診斷繼發(fā)性腎臟損傷具有較高的應(yīng)用價(jià)值[7]。

2 早期腎臟損傷尿液檢測指標(biāo)的研究進(jìn)展

隨著臨床對(duì)早期腎臟損傷尿液指標(biāo)檢測研究的不斷深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到了更多的腎臟損傷標(biāo)志物，包括氨基肽酶、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白、白細(xì)胞介素-18和腎臟損傷分子1等，但其中多數(shù)處于研究階段，并未得到臨床廣泛應(yīng)用。

2.1 氨基肽酶

亮氨酸氨基肽酶可與肽鏈N 端發(fā)生水解反應(yīng)，在腎臟發(fā)生損傷時(shí)，血清中亮氨酸氨基肽酶的含量顯著升高[8-12]。當(dāng)腎小管出現(xiàn)損傷時(shí)，尿液中亮氨酸氨基肽酶排泄會(huì)明顯增加，其含量可反映是否發(fā)生糖尿病腎病及疾病的嚴(yán)重程度[13]。有研究結(jié)果顯示，尿氨基肽酶激活可作為順鉑化療大鼠早期腎臟損傷的指標(biāo)，在應(yīng)用劑量為7 mg/kg 的順鉑對(duì)大鼠治療24 h 后，即可出現(xiàn)尿氨基肽酶激活的情況[14]。

2.2 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白

中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白的分子量較大，無法通過腎臟清除。Mitsnefes 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在急性腎臟損傷中，中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白的出現(xiàn)要早于肌酐，其診斷準(zhǔn)確度優(yōu)于肌酐，具有較高的診斷特異性，可作為預(yù)測早期急性腎臟損傷的生物標(biāo)志物之一。

3 小結(jié)

腎臟損傷的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，單一癥狀或指標(biāo)均無法準(zhǔn)確判定損傷程度，因此，尋找特異性較強(qiáng)的尿液檢測指標(biāo)是臨床診斷早期腎臟損傷的關(guān)鍵[16]。尿轉(zhuǎn)鐵蛋白、微量白蛋白、微球蛋白和尿免疫球蛋白等是目前臨床較常用的診斷早期腎臟損傷的敏感指標(biāo)，有助于判定患者是否出現(xiàn)腎臟損傷或損傷程度，同時(shí)可反映腎小球?yàn)V過率；此外，尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白、亮氨酸氨基肽酶等也可作為臨床診斷早期腎臟損傷的敏感指標(biāo)，但目前尚處于研究起始階段，還未廣泛應(yīng)用于臨床。聯(lián)合應(yīng)用以上指標(biāo)進(jìn)行檢測，對(duì)早期腎臟損傷的診斷、預(yù)后評(píng)估具有重要的意義。