基于個體化方案的乙型肝炎病毒母嬰垂直傳播阻斷對選擇性剖宮產(chǎn)分娩的影響

張榮 錢峰 朱莉 姚杰 唐雍艷 張玉 馬德明 張麗娜 姚小英 溫婭 朱月萍 王銀玲 王海燕 陳帆 李明 朱傳武

乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）慢性感染主要源自圍生期或幼兒期的感染[1]。新生兒感染HBV后，90%以上會成為慢性感染，其中母嬰傳播是重要途徑[2]。理論上，HBV母嬰傳播可以發(fā)生在宮內(nèi)、分娩期和分娩后的任何階段[3～5]，但臨床研究表明，分娩階段是HBV母嬰傳播的重要時間節(jié)點[3，6]。既往研究提示，剖宮產(chǎn)可以顯著降低HBV母嬰傳播的風險[7～9]。但在免疫預防的基礎(chǔ)上，不斷有研究表明，不同的分娩方式并不是HBV母嬰傳播的影響因素[10～12]。我院自2009年9月開設感染產(chǎn)科，為HBV感染的孕婦實施個體化母嬰傳播阻斷。在HBV感染孕婦剖宮產(chǎn)率的控制上我們經(jīng)歷過不同的階段，在初期工作中，選擇性剖宮產(chǎn)成為我科孕婦首選的分娩方式，剖宮產(chǎn)率居高不下。本研究分析了我院個體化方案的阻斷成效、分娩方式與母嬰阻斷失敗率的關(guān)系、選擇性剖宮產(chǎn)率的變化及其主要影響因素。

1 材料與方法

1.1 一般資料收集2009年9月～2019年5月在我院分娩的所有HBV感染的孕婦資料，包括年齡、HBV 血清學標志物、HBV DNA 水平、分娩方式及有無剖宮產(chǎn)指征等，同時收集其嬰兒在8～12月齡檢測的HBV 血清學標志物。本研究中，選擇性剖宮產(chǎn)是指孕婦因擔心經(jīng)陰道分娩增加母嬰垂直傳播的機會，主動、強烈要求醫(yī)生給予剖宮產(chǎn)分娩。所有診斷為急性乙型病毒性肝炎，合并其他病毒性肝炎或肝病的孕婦均排除在外。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核通過。

1.2 方法

1.2.1 HBV母嬰阻斷方案 我們以中國慢性乙型肝炎防治指南（2005 版）推薦的方案[13]為藍本，以分娩前孕婦HBeAg 狀態(tài)和HBV DNA 水平為主要參考指標，對免疫阻斷方案進行優(yōu)化和細化，制定了個體化HBV母嬰阻斷方案，具體分3種情況：①孕婦HBsAg、HBeAg陽性，或HBsAg 陽性、HBeAg陰性，且病毒載量＞500IU/ml 分娩的新生兒分別于出生5min 內(nèi)和出生15d 肌注乙肝免疫球蛋白200IU，1、2、7月齡接種乙肝疫苗10μg。②對HBsAg 陽性、HBeAg陰性，且病毒載量＜500IU/ml 孕婦分娩的新生兒于出生5min 內(nèi)肌注乙肝免疫球蛋白≥100IU,于出生后24h 接種乙肝疫苗10μg，1、6月齡接種第二、三針乙肝疫苗。③根據(jù)中國慢性乙型肝炎防治指南（2015 更新版）的推薦意見[14]，對高病毒載量的孕婦，在妊娠28～32 周根據(jù)其個人意愿，提供核苷（酸）類似物（Nucleoside/Nucleotide analogs，NAs）抗病毒治療，再根據(jù)孕婦分娩前HBeAg 狀態(tài)及病毒載量采取上述方案進行聯(lián)合免疫阻斷。

1.2.2 分組 在2015年通過宣教及控制剖宮產(chǎn)指征，醫(yī)患雙方均受到有效干預，2015年之前為干預前，2015年后（包含2015年）為干預后。

1.2.3 母嬰阻斷失敗的標準 嬰兒完成乙型肝炎疫苗全程接種1個月后隨訪，HBsAg 陽性，伴或不伴HBeAg陽性[15]。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 19.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料率的比較采用χ2檢驗；選擇性剖宮產(chǎn)率的影響因素采用多元線性回歸分析。以雙側(cè)P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 HBV母嬰阻斷失敗情況共有2 702例HBV感染的孕婦在我院產(chǎn)科分娩，共分娩新生兒2 717例（含15例雙胎）。在完成三針乙型肝炎疫苗接種后，共檢測出19例新生兒在8～12月齡HBsAg和HBeAg 為陽性，確認為HBV感染，母嬰阻斷失敗率為0.70%（19/2 717）。19例感染嬰兒的母親HBsAg、HBeAg 均陽性，HBV DNA 載量最低為5.64log10 IU/ml，其中16例其母親病毒載量＞7log10 IU/ml。149例孕婦經(jīng)歷了充分的陰道試產(chǎn)，最后因試產(chǎn)失敗轉(zhuǎn)為剖宮產(chǎn)，其中92例HBeAg陽性，HBV DNA≥5log10IU/ml 者63例，包括部分胎膜早破者。隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這部分孕婦的新生兒均無HBV感染。

2.2 分娩方式與母嬰阻斷失敗情況本組孕婦經(jīng)陰道分娩新生兒1 507例，其中11例嬰兒感染HBV；剖宮產(chǎn)分娩新生兒1 210例（含15例雙胎），其中8例嬰兒感染HBV。兩種分娩方式的母嬰阻斷失敗率分別為0.73%（11/1507）和0.66%（8/1210），差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.046，P=0.831）。選擇性剖宮產(chǎn)者240例，其中1例分娩嬰兒確診為感染，感染率為0.42%（1/240），與陰道分娩和總體剖宮產(chǎn)分娩的嬰兒感染率相比，三者的差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.309，P=0.857）。2015年初，我們對我院既往的分娩數(shù)據(jù)進行初步分析，結(jié)果顯示母嬰阻斷失敗率僅為0.89%（13/1468），剖宮產(chǎn)和陰道分娩阻斷失敗率分別為1.08%（7/649）和0.73%（6/819），兩種分娩方式之間的阻斷失敗率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.3 剖宮產(chǎn)率和選擇性剖宮產(chǎn)率的變化本組孕婦剖宮產(chǎn)總數(shù)為1 195例，選擇性剖宮產(chǎn)240例，自2009～2019年，本組孕婦的剖宮產(chǎn)和選擇性剖宮產(chǎn)分娩情況及占比變化見表1。結(jié)果顯示，選擇性剖宮產(chǎn)率及其在總體剖宮產(chǎn)中的占比均呈逐年下降的趨勢，2018年和2019年均下降為0。以2015年為時間界點，2009～2014年選擇性剖宮產(chǎn)率為14.86%（217/1460），2015～2019年為1.85%（23/1242），兩者差異有統(tǒng)計學意義（χ2=140.376，P=0.000）。

表1 2009～2019年剖宮產(chǎn)、選擇性剖宮產(chǎn)及其占比的變化

2.4 選擇性剖宮產(chǎn)率的影響因素應用多元線性回歸分析的方法，瘢痕子宮、產(chǎn)程異常、HBeAg陰性、HBV DNA 載量≥5 log10 IU/ml、新生兒感染率與選擇性剖宮產(chǎn)率不存在線性關(guān)系（按2009～2014年和2015～2019年分成2個時間段，分別設為0 和1）。是否進行HBV 傳播阻斷干預和HBeAg陽性兩因素與選擇性剖宮產(chǎn)率存在線性關(guān)系（P＜0.05）。見表2。

表2 選擇性剖宮產(chǎn)率多元線性回歸分析

3 討論

圍生期是HBV母嬰垂直傳播的重要階段，主要原因包括：胎兒娩出時胎盤剝離導致母血進入胎兒血循環(huán)，新生兒通過產(chǎn)道時吞咽了母血、羊水或陰道分泌物，助產(chǎn)器具造成的皮膚擦傷等[10，16]。目前，在HBV 高流行地區(qū)，HBsAg 陽性孕婦的新生兒母嬰傳播發(fā)生率仍在5%～10%[17，18]。我院感染產(chǎn)科聯(lián)合肝病科對國內(nèi)外推薦的HBV母嬰阻斷方案進行了優(yōu)化和細化，并根據(jù)孕婦HBeAg 狀態(tài)和HBV DNA 水平，制定了不同的阻斷方案，其中第1種和第2種是對新生兒實施的聯(lián)合免疫阻斷，第3種是在孕婦抗病毒基礎(chǔ)上對新生兒實施免疫阻斷。通過對10年數(shù)據(jù)進行分析，我院母嬰阻斷失敗率僅為0.70%，顯著低于國內(nèi)外報道的母嬰阻斷失敗率5%～15%[2，19～21]，還需大樣本多中心的研究以驗證此方案在阻斷母嬰HBV 垂直傳播方面的可行性。

關(guān)于分娩方式對母嬰垂直傳播的影響，過去很多研究提示，剖宮產(chǎn)比陰道分娩能夠顯著降低HBV母嬰傳播的風險，認為剖宮產(chǎn)可以縮短胎兒娩出時間，減少新生兒與母血、產(chǎn)道分泌物的直接接觸[7，12，20]。這些研究結(jié)果直接影響了臨床實踐，在我院產(chǎn)科開設的早期階段，孕婦因擔心經(jīng)陰道分娩導致母嬰阻斷失敗，大多數(shù)拒絕自然分娩而直接選擇剖宮產(chǎn)。因此，在2009～2012年，選擇性剖宮產(chǎn)率達14%以上，在剖宮產(chǎn)中的占比達34%以上。在2015年初，我們對本院分娩的數(shù)據(jù)進行了初步分析，結(jié)果顯示母嬰阻斷失敗率僅為0.89%（13/1468），剖宮產(chǎn)和陰道分娩阻斷失敗率分別為1.08%（7/649）和0.73%（6/819），兩種分娩方式之間的失敗率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。雖然經(jīng)陰道分娩的新生兒比剖宮產(chǎn)者確實存在更多的風險因素，但由于新生兒出生后立即注射了足量的乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），所以進入體內(nèi)的病毒可以被HBIG 充分中和。鑒于我們母嬰阻斷的高效性，在2015年科室人員統(tǒng)一了認識，嚴格控制了剖宮產(chǎn)指征，對主動要求剖宮產(chǎn)的孕婦加強宣教。此后選擇性剖宮產(chǎn)率顯著降低，次年降至2%以下，在剖宮產(chǎn)中的占比低于5%。

我們10年的資料分析表明，剖宮產(chǎn)和陰道分娩的母嬰阻斷失敗率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。選擇性剖宮產(chǎn)的阻斷失敗率雖然最低，但與總體剖宮產(chǎn)和自然分娩的母嬰阻斷失敗率相比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。進一步證實，在對新生兒實施有效免疫阻斷的基礎(chǔ)上，選擇性剖宮產(chǎn)不是提高HBV母嬰阻斷成功率的分娩方式。另外，在本組孕婦中，有149例孕婦經(jīng)歷了充分的陰道試產(chǎn)，最后因試產(chǎn)失敗轉(zhuǎn)為剖宮產(chǎn)。其中HBeAg陽性孕婦92例，HBV DNA≥5log10IU/ml 者63例，包括部分胎膜早破的孕婦。隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這部分孕婦的新生兒均未發(fā)生HBV感染。因此，在有效免疫阻斷的基礎(chǔ)上，即使產(chǎn)程不順利轉(zhuǎn)為剖宮產(chǎn)，也不增加母嬰阻斷失敗率。

通過對影響選擇性剖宮產(chǎn)的因素進行分析，我們發(fā)現(xiàn)是否進行HBV 傳播阻斷干預和HBeAg陽性與選擇性剖宮產(chǎn)率存在線性關(guān)系（P＜0.05）。在2015年，通過控制剖宮產(chǎn)指征和加強對孕婦的宣教，醫(yī)患雙方均得到了有效干預，孕婦理解并接受醫(yī)生提供的方案。以2015年為時間界點，其后選擇性剖宮產(chǎn)率顯著下降，2018年和2019年已為0。分析這個變化的原因，主要是基于我們實施的個體化方案取得的成效，增強了孕婦愿意選擇自然分娩的信心，改變了過去主動要求剖宮產(chǎn)的情況。

本研究結(jié)果表明，個體化方案的實施顯著提高了HBV母嬰阻斷成功率，分娩方式不影響阻斷失敗率。選擇性剖宮產(chǎn)曾經(jīng)是我院HBV感染孕婦主動選擇的一種分娩方式，但沒有進一步提高阻斷成功率，因此，呈逐年下降趨勢，直至近兩年為0。

（致謝：對曾經(jīng)在蘇州五院工作、為感染產(chǎn)科創(chuàng)建做出杰出工作的譚斌主任醫(yī)師表示衷心感謝）