基于個體化方案的乙型肝炎病毒母嬰垂直傳播阻斷對選擇性剖宮產分娩的影響

張榮 錢峰 朱莉 姚杰 唐雍艷 張玉 馬德明 張麗娜 姚小英 溫婭 朱月萍 王銀玲 王海燕 陳帆 李明 朱傳武

乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）慢性感染主要源自圍生期或幼兒期的感染[1]。新生兒感染HBV后，90%以上會成為慢性感染，其中母嬰傳播是重要途徑[2]。理論上，HBV母嬰傳播可以發生在宮內、分娩期和分娩后的任何階段[3～5]，但臨床研究表明，分娩階段是HBV母嬰傳播的重要時間節點[3，6]。既往研究提示，剖宮產可以顯著降低HBV母嬰傳播的風險[7～9]。但在免疫預防的基礎上，不斷有研究表明，不同的分娩方式并不是HBV母嬰傳播的影響因素[10～12]。我院自2009年9月開設感染產科，為HBV感染的孕婦實施個體化母嬰傳播阻斷。在HBV感染孕婦剖宮產率的控制上我們經歷過不同的階段，在初期工作中，選擇性剖宮產成為我科孕婦首選的分娩方式，剖宮產率居高不下。本研究分析了我院個體化方案的阻斷成效、分娩方式與母嬰阻斷失敗率的關系、選擇性剖宮產率的變化及其主要影響因素。

1 材料與方法

1.1 一般資料收集2009年9月～2019年5月在我院分娩的所有HBV感染的孕婦資料，包括年齡、HBV 血清學標志物、HBV DNA 水平、分娩方式及有無剖宮產指征等，同時收集其嬰兒在8～12月齡檢測的HBV 血清學標志物。本研究中，選擇性剖宮產是指孕婦因擔心經陰道分娩增加母嬰垂直傳播的機會，主動、強烈要求醫生給予剖宮產分娩。所有診斷為急性乙型病毒性肝炎，合并其他病毒性肝炎或肝病的孕婦均排除在外。本研究經我院倫理委員會審核通過。

1.2 方法

1.2.1 HBV母嬰阻斷方案 我們以中國慢性乙型肝炎防治指南（2005 版）推薦的方案[13]為藍本，以分娩前孕婦HBeAg 狀態和HBV DNA 水平為主要參考指標，對免疫阻斷方案進行優化和細化，制定了個體化HBV母嬰阻斷方案，具體分3種情況：①孕婦HBsAg、HBeAg陽性，或HBsAg 陽性、HBeAg陰性，且病毒載量＞500IU/ml 分娩的新生兒分別于出生5min 內和出生15d 肌注乙肝免疫球蛋白200IU，1、2、7月齡接種乙肝疫苗10μg。②對HBsAg 陽性、HBeAg陰性，且病毒載量＜500IU/ml 孕婦分娩的新生兒于出生5min 內肌注乙肝免疫球蛋白≥100IU,于出生后24h 接種乙肝疫苗10μg，1、6月齡接種第二、三針乙肝疫苗。③根據中國慢性乙型肝炎防治指南（2015 更新版）的推薦意見[14]，對高病毒載量的孕婦，在妊娠28～32 周根據其個人意愿，提供核苷（酸）類似物（Nucleoside/Nucleotide analogs，NAs）抗病毒治療，再根據孕婦分娩前HBeAg 狀態及病毒載量采取上述方案進行聯合免疫阻斷。

1.2.2 分組 在2015年通過宣教及控制剖宮產指征，醫患雙方均受到有效干預，2015年之前為干預前，2015年后（包含2015年）為干預后。

1.2.3 母嬰阻斷失敗的標準 嬰兒完成乙型肝炎疫苗全程接種1個月后隨訪，HBsAg 陽性，伴或不伴HBeAg陽性[15]。

1.3 統計學方法采用SPSS 19.0 軟件進行統計學分析。計數資料率的比較采用χ2檢驗；選擇性剖宮產率的影響因素采用多元線性回歸分析。以雙側P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 HBV母嬰阻斷失敗情況共有2 702例HBV感染的孕婦在我院產科分娩，共分娩新生兒2 717例（含15例雙胎）。在完成三針乙型肝炎疫苗接種后，共檢測出19例新生兒在8～12月齡HBsAg和HBeAg 為陽性，確認為HBV感染，母嬰阻斷失敗率為0.70%（19/2 717）。19例感染嬰兒的母親HBsAg、HBeAg 均陽性，HBV DNA 載量最低為5.64log10 IU/ml，其中16例其母親病毒載量＞7log10 IU/ml。149例孕婦經歷了充分的陰道試產，最后因試產失敗轉為剖宮產，其中92例HBeAg陽性，HBV DNA≥5log10IU/ml 者63例，包括部分胎膜早破者。隨訪結果發現，這部分孕婦的新生兒均無HBV感染。

2.2 分娩方式與母嬰阻斷失敗情況本組孕婦經陰道分娩新生兒1 507例，其中11例嬰兒感染HBV；剖宮產分娩新生兒1 210例（含15例雙胎），其中8例嬰兒感染HBV。兩種分娩方式的母嬰阻斷失敗率分別為0.73%（11/1507）和0.66%（8/1210），差異無統計學意義（χ2=0.046，P=0.831）。選擇性剖宮產者240例，其中1例分娩嬰兒確診為感染，感染率為0.42%（1/240），與陰道分娩和總體剖宮產分娩的嬰兒感染率相比，三者的差異無統計學意義（χ2=0.309，P=0.857）。2015年初，我們對我院既往的分娩數據進行初步分析，結果顯示母嬰阻斷失敗率僅為0.89%（13/1468），剖宮產和陰道分娩阻斷失敗率分別為1.08%（7/649）和0.73%（6/819），兩種分娩方式之間的阻斷失敗率差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.3 剖宮產率和選擇性剖宮產率的變化本組孕婦剖宮產總數為1 195例，選擇性剖宮產240例，自2009～2019年，本組孕婦的剖宮產和選擇性剖宮產分娩情況及占比變化見表1。結果顯示，選擇性剖宮產率及其在總體剖宮產中的占比均呈逐年下降的趨勢，2018年和2019年均下降為0。以2015年為時間界點，2009～2014年選擇性剖宮產率為14.86%（217/1460），2015～2019年為1.85%（23/1242），兩者差異有統計學意義（χ2=140.376，P=0.000）。

表1 2009～2019年剖宮產、選擇性剖宮產及其占比的變化

2.4 選擇性剖宮產率的影響因素應用多元線性回歸分析的方法，瘢痕子宮、產程異常、HBeAg陰性、HBV DNA 載量≥5 log10 IU/ml、新生兒感染率與選擇性剖宮產率不存在線性關系（按2009～2014年和2015～2019年分成2個時間段，分別設為0 和1）。是否進行HBV 傳播阻斷干預和HBeAg陽性兩因素與選擇性剖宮產率存在線性關系（P＜0.05）。見表2。

表2 選擇性剖宮產率多元線性回歸分析

3 討論

圍生期是HBV母嬰垂直傳播的重要階段，主要原因包括：胎兒娩出時胎盤剝離導致母血進入胎兒血循環，新生兒通過產道時吞咽了母血、羊水或陰道分泌物，助產器具造成的皮膚擦傷等[10，16]。目前，在HBV 高流行地區，HBsAg 陽性孕婦的新生兒母嬰傳播發生率仍在5%～10%[17，18]。我院感染產科聯合肝病科對國內外推薦的HBV母嬰阻斷方案進行了優化和細化，并根據孕婦HBeAg 狀態和HBV DNA 水平，制定了不同的阻斷方案，其中第1種和第2種是對新生兒實施的聯合免疫阻斷，第3種是在孕婦抗病毒基礎上對新生兒實施免疫阻斷。通過對10年數據進行分析，我院母嬰阻斷失敗率僅為0.70%，顯著低于國內外報道的母嬰阻斷失敗率5%～15%[2，19～21]，還需大樣本多中心的研究以驗證此方案在阻斷母嬰HBV 垂直傳播方面的可行性。

關于分娩方式對母嬰垂直傳播的影響，過去很多研究提示，剖宮產比陰道分娩能夠顯著降低HBV母嬰傳播的風險，認為剖宮產可以縮短胎兒娩出時間，減少新生兒與母血、產道分泌物的直接接觸[7，12，20]。這些研究結果直接影響了臨床實踐，在我院產科開設的早期階段，孕婦因擔心經陰道分娩導致母嬰阻斷失敗，大多數拒絕自然分娩而直接選擇剖宮產。因此，在2009～2012年，選擇性剖宮產率達14%以上，在剖宮產中的占比達34%以上。在2015年初，我們對本院分娩的數據進行了初步分析，結果顯示母嬰阻斷失敗率僅為0.89%（13/1468），剖宮產和陰道分娩阻斷失敗率分別為1.08%（7/649）和0.73%（6/819），兩種分娩方式之間的失敗率差異無統計學意義（P＞0.05）。雖然經陰道分娩的新生兒比剖宮產者確實存在更多的風險因素，但由于新生兒出生后立即注射了足量的乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），所以進入體內的病毒可以被HBIG 充分中和。鑒于我們母嬰阻斷的高效性，在2015年科室人員統一了認識，嚴格控制了剖宮產指征，對主動要求剖宮產的孕婦加強宣教。此后選擇性剖宮產率顯著降低，次年降至2%以下，在剖宮產中的占比低于5%。

我們10年的資料分析表明，剖宮產和陰道分娩的母嬰阻斷失敗率差異無統計學意義（P＞0.05）。選擇性剖宮產的阻斷失敗率雖然最低，但與總體剖宮產和自然分娩的母嬰阻斷失敗率相比差異無統計學意義（P＞0.05）。進一步證實，在對新生兒實施有效免疫阻斷的基礎上，選擇性剖宮產不是提高HBV母嬰阻斷成功率的分娩方式。另外，在本組孕婦中，有149例孕婦經歷了充分的陰道試產，最后因試產失敗轉為剖宮產。其中HBeAg陽性孕婦92例，HBV DNA≥5log10IU/ml 者63例，包括部分胎膜早破的孕婦。隨訪結果發現，這部分孕婦的新生兒均未發生HBV感染。因此，在有效免疫阻斷的基礎上，即使產程不順利轉為剖宮產，也不增加母嬰阻斷失敗率。

通過對影響選擇性剖宮產的因素進行分析，我們發現是否進行HBV 傳播阻斷干預和HBeAg陽性與選擇性剖宮產率存在線性關系（P＜0.05）。在2015年，通過控制剖宮產指征和加強對孕婦的宣教，醫患雙方均得到了有效干預，孕婦理解并接受醫生提供的方案。以2015年為時間界點，其后選擇性剖宮產率顯著下降，2018年和2019年已為0。分析這個變化的原因，主要是基于我們實施的個體化方案取得的成效，增強了孕婦愿意選擇自然分娩的信心，改變了過去主動要求剖宮產的情況。

本研究結果表明，個體化方案的實施顯著提高了HBV母嬰阻斷成功率，分娩方式不影響阻斷失敗率。選擇性剖宮產曾經是我院HBV感染孕婦主動選擇的一種分娩方式，但沒有進一步提高阻斷成功率，因此，呈逐年下降趨勢，直至近兩年為0。

（致謝：對曾經在蘇州五院工作、為感染產科創建做出杰出工作的譚斌主任醫師表示衷心感謝）