益氣活血法治療肺源性心臟病的Meta分析*

游 洋 張會永

肺源性心臟病(Pulmonary heart disease，PHD)簡稱肺心病，該病主要由于慢性肺部疾病遷延導致肺動脈高壓(Pulmonary arterial hypertension，PAH)進而引起心臟病。肺心病患者以慢性咳嗽、咳痰、呼吸困難、耐力降低及活動后心悸為主要臨床表現，嚴重降低了患者的生活質量，且死亡率較高，給患者及社會帶來了沉重的經濟負擔[1，2]。中醫多認為本病的主要病機為心肺氣虛，脈絡瘀阻，故益氣活血為其主要治法[3，4]。目前，中西醫結合治療肺心病顯示出了較好的臨床療效，目前有多個臨床試驗研究表明基于益氣活血法擬定的中藥復方聯合西醫常規在治療多種心血管疾病中顯示出較好的臨床療效，但尚未見到對于治療PHD的有效性及安全性較為全面的系統評價。基于此，本研究旨在通過系統評價與Meta分析全面評估益氣活血法治療肺心病的有效性及安全性，提供較為可靠的循證證據，進而為臨床治療提供參考。

1 研究方法

1.1 報告執行標準本研究將嚴格按照系統評價和Meta分析優先報告條目進行報道。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 研究類型本研究將納入益氣活血中藥復方聯合西醫常規措施治療肺源性心臟病的隨機對照試驗。無論盲法與分配是否隱藏，文獻語種限定為中文和英文。非隨機對照試驗，重復發表的試驗，綜述性文章，回顧性研究，個案報道，動物實驗研究，治療組為多藥聯合的研究均將排除。

1.2.2 研究對象根據現存的診斷標準診斷為肺源性心臟病的患者，年齡在18歲以上，對種族、性別、年齡、職業沒有限制。

1.2.3 干預措施和對照措施對照組采取西醫常規治療，治療組在對照組基礎上聯合益氣活血中藥復方，治療的劑量、頻率及治療時間沒有限制。

1.2.4 觀察指標臨床總有效率、肺功能、心臟彩超、血氣分析、血黏度、中醫癥狀積分、生存質量評分、不良反應。

1.3 文獻檢索策略運用計算機在6個電子數據庫中進行全面的檢索。電子數據庫主要有:萬方數據知識服務平臺、維普咨詢中文期刊服務平臺(VIP)、中國知網數據庫(CNKI)、中國生物醫學文獻服務系統(CBM)、PubMed和EMBASE。檢索時間均從各數據庫建庫起至2019年1月為止。語言限定為中文及英語。納入的文獻若數據缺失，我們將嘗試聯系作者以獲取數據。此外，納入文獻的參考文獻同樣會被檢索。中文數據庫檢索式：(“肺源性心臟病”OR“肺心病”OR“心肺疾病”OR“PHD”)AND“中醫”OR“中西結合”OR“中藥復方”OR“中藥”OR“方劑”AND“臨床”；英文數據庫檢索式：(“pulmonary heart disease” OR “cardiopulmonary disease” OR “PHD”) AND (“Chinese medicine”OR“integration of Chinese medicine and Western medicine”OR“TCM”) AND (“randomized controlled trial”OR“randomized”OR “randomly” OR “trial” OR “groups”)。排除重復檢索到的文獻后，參照事先制定好的納入排除標準，2個研究者分別獨立地閱讀檢索到文獻的題目和摘要，對可能符合標準的文獻將進一步仔細閱讀全文，確定最終是否納入。對于排除的文獻要說明合理的排除理由，在文獻篩選過程中若有分歧，先由2名評價員互相商討解決，若依然不能解決分歧，則邀請第3名評價員進行判斷。

1.4 數據提取資料提取由2個獨立的研究者按照事先制定好的表格對最終獲取的文獻分別執行，若出現分歧，先由2名研究者進行協商解決，若依然無法解決，則邀請第3名研究者進行裁決。提取資料的內容有作者姓名、發表時間、納入文獻的題目、樣本例數(治療組/對照組)、干預措施用法與頻率、療程、研究指標。如納入的文獻中數據不全，我們將嘗試聯系作者以獲取。

1.5 質量評估根據修改后的Jadad量表評分，1～3分為低質量文獻，4～7 分為高質量文獻。主要關注以下4個條目： ①隨機序列的產生方法；②隨機隱藏方法；③盲法的使用；④退出和撤出。

1.6 偏倚風險評價兩個研究者分別獨立地對納入研究的方法學質量進行評估。評價條目主要包括6個方面：①隨機序列產生的正確性；②分配方案隱藏的完善性；③盲法的完善性；④結果數據的完整性；⑤是否提示有無選擇性報告結果；⑥其他偏倚來源。針對每一項研究結果，對上述6條分別作出低度偏倚、高度偏倚和不清楚的判斷，最終將以表格的形式予以展示。

1.7 統計學方法采用RevMan 5.3軟件進行統計分析。如果可用的數據不足，我們將執行定性合成。二分類數據我們將以OR予以表示，連續變量數據采用WMD表示，若單位不一致則選擇SMD，95%置信區間用95%CI表示。我們將使用χ2檢驗對每個指標進行異質性檢驗，若P≥0.10 并且I2≤50%，則表示同一指標納入的各研究間具有較好的同質性，將采用固定效應模型進行數據合并；若P<0.10且(或)I2>50%，則表示同一指標納入的各研究間同質性較差，具有較為顯著的異質性。將采用亞組分析或者敏感性分析嘗試找出引起較大異質性的原因，如果異質性來源仍然不明確，隨機效應模型將會被用來進行數據合并。

1.8 發表偏倚評估我們將采用漏斗圖分析的方法來判斷是否存在潛在的發表偏倚。若包含的文獻在漏斗圖中呈近似對稱分布，則認為存在發表偏倚的可能性較小；若呈現明顯的不對稱分布，則認為發表偏倚的可能性較高。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選流程通過對6個電子期刊數據庫進行逐一檢索，共檢索出文獻126篇，其中CNKI找出文獻31篇，萬方數據庫找出相關文獻29篇，VIP 找出文獻28篇，CBM檢索出35篇文獻，PubMed檢索出2篇，EMBASE 1篇。通過閱讀標題、摘要以及全文剔除重復收入文獻、剔除重復發表的文章、綜述性文章、動物實驗研究等文獻110篇，剩余16篇再次閱讀文獻復篩，干預措施與納入標準不符文獻共4篇，最終納入12篇符合納入標準的隨機對照試驗。

2.2 納入文獻基本情況本次研究共納入12篇隨機對照試驗文獻，文獻發表時間從2010—2018 年。共納入患者1000例，其中治療組502例，對照組498例，試驗組干預措施均為益氣活血中藥方劑聯合常規治療，對照組均為常規治療。療程最短為14 d，最長3個月，有3篇研究未敘述具體療程，異質性較大。見表1。

表1 納入文獻基本內容

2.3 納入研究的文獻質量評估根據修改后的Jadad量表評分，有7篇文章得3分，5篇文章得2分，均為低質量文獻。見表2。

表2 文獻質量評分

2.4 偏倚風險評價偏倚風險詳情見表3。

表3 文獻風險評價

2.5 Meta分析結果Meta分析結果顯示，益氣活血中藥復方聯合西醫常規治療肺心病，與單純西醫常規治療相比可以提高患者的臨床總有效率、PaO2、FEV1%值，降低PaCO2、纖維蛋白原、血漿黏度及紅細胞聚集指數值，差異有統計學意義。見表4，圖1～圖7。本研究尚有指標由于研究數量為1篇或0篇不能進行Meta分析，故暫不評價。

表4 異質性檢驗及Mate分析結果

圖1 臨床總有效率Meta分析森林圖

圖2 PaO2變化值Meta分析森林圖

圖3 PaCO2變化值Meta分析森林圖

圖4 FEV1% 變化值Meta分析森林圖

圖5 纖維蛋白原變化值Meta分析森林圖

圖6 血漿黏度變化值Meta分析森林圖

圖7 紅細胞聚集指數變化值Meta分析森林圖

2.6 不良反應共有4篇研究報道了不良反應。李瑩[5]：觀察組出現腹痛1例，惡心2例，便秘2例；對照組出現腹痛2例，便秘2例，2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。郭麗娟[6]：2組均未出現明顯不良反應。魏旭群[7]：治療組出現皮疹、腹瀉、頭暈各1例；對照組出現腹瀉、腹脹、惡心嘔吐、頭暈各1例，皮疹3例，2組差異有統計學意義(P<0.05)。楊俊波[15]:2組均未出現明顯不良反應。

2.7 其他指標李瑩[5]研究顯示，治療后2組患者胸悶、心悸、氣喘等癥狀與治療前相比均有改善，且治療組優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。楊波[10]研究顯示，治療后2組患者心理及生理功能等生存質量評分均優于治療前，且治療組優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。

2.8 發表偏倚評估以臨床總有效率的數據進行發表偏倚分析并繪制漏斗圖。發現圖中顯示不完全對稱，說明可能存在發表偏倚。見圖 8。

圖8 發表偏倚評估漏斗圖

3 討論

肺源性心臟病主要由于慢性肺部疾病遷延不愈，逐漸加重，進而導致肺部循環障礙。血管內皮損傷、缺氧和血黏度增加等病理機制，進而導致肺動脈壓力增高而出現心室逐漸增大，心衰是該病的主要結局。患者主要以慢性咳嗽、咳痰、胸悶、氣喘、活動后心悸為主要臨床表現，嚴重降低了患者的生活質量。該病為器質性病變，病程較長，故患者的預后較差。中醫病名中沒有肺源性心臟病一名，多根據其癥狀將其歸屬于喘證、肺脹、心悸、胸痹等范疇，病位主要在肺與心，可涉及脾、腎，多屬于本虛標實之證。氣虛血瘀型為常見證型，心肺氣虛，肺氣不足則宣降失司，胸中氣滯血瘀，無法助心行血；心氣不足則無法推動血液正常運行，進而導致循環阻滯，并加重正虛，若有誘發因素可導致急性加重，較為兇險。因此，在治療應以扶正祛邪為主要原則，益氣活血為主要治法，同時應盡量避免誘發因素減少急性加重的發生，延緩疾病的進展，從而改善患者的心肺功能指標，逐漸緩解患者的癥狀與提高生活質量[17，18]。中藥處方當基于益氣活血法進行擬定，并隨癥加減，常選用的有黃芪、黨參、桂枝、炙甘草、丹參、桃仁、紅花、三七等[19，20]。本次研究結果顯示，益氣活血中藥復方聯合西醫常規治療肺心病在部分療效上似乎更優于單純使用西醫常規治療。但本研究存有不足之處：①本次研究納入的文獻普遍質量不高，根據Jadad量表評分顯示均為低質量文獻；②12篇納入的文獻均敘述使用隨機分組，僅有6篇提到具體的隨機方法，12篇文獻均未敘述隨機隱藏方法、盲法、選擇性報道等，存在偏倚風險；③漏斗圖顯示不完全對稱，說明可能存在發表偏倚；④本次研究納入均為中文文獻，未檢索到多中心RCT，臨床側重的判定指標差異較大，可能會影響研究結果的可靠性；⑤僅有4篇文獻對不良反應進行了敘述，且描述簡略，不能進行安全性評價。因此，未來需要更多的大樣本、多中心，設計嚴謹的隨機對照試驗，對益氣活血中藥復方聯合西醫常規治療肺心病有效性及安全性進行更精確的評估。