腦卒中繼發性肌少癥的研究進展

韓斐 朱俞嵐 羅路 姜從玉

摘 要 腦卒中是引起患者肢體殘疾及死亡的常見疾病，發病后大約有60%的患者處于殘疾狀態，50%的患者輕偏癱，30%的患者沒有幫助情況下無法行走。骨骼肌作為腦卒中后殘疾的主要功能影響器官。既往研究中對于患者卒中后的研究偏重于腦組織較多，而對于腦卒中后骨骼肌的結構、代謝和功能變化了解相對較少。本文通過綜述近些年腦卒中繼發性肌少癥的研究，闡述腦卒中繼發性肌少癥的特點、發病機制、評定和干預治療的相關進展。

關鍵詞 腦卒中 肌肉 肌少癥 康復

中圖分類號：R743.3； R685.4 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2021）05-0035-06

Progress in the research of cerebral apoplexy with sarcopenia

HAN Fei*， ZHU Yulan， LUO Lu， JIANG Congyu**

（Department of Rehabilitation Medicine， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Stroke is a common disease that causes limb disability and death in patients. After onset， about 60% of the patients are disabled， 50% of them have mild hemiplegia， and 30% of them can not walk without help. Skeletal muscle is the main functional organ of disability after stroke. Previous studies on patients after stroke have focused on brain tissue， but relatively little is known about the structural， metabolic and functional changes of muscle tissue after stroke. This paper reviews the recent studies on stroke-related sarcopenia and expounds the characteristics， pathogenesis， evaluation and the progress of intervention in the treatment of stroke-related sarcopenia.

KEY WORDS stroke； muscle； sarcopenia； rehabilitation

自肌少癥的概念首次被提出后[1]，關于肌少癥的研究近些年逐漸增多[2-4]，肌少癥被認為是一種進行性的全身骨骼肌疾病，可以分為原發性肌少癥和繼發性肌少癥，年齡增長所致的肌少癥被稱為原發性肌少癥，可發生于大約15%的老年人中[5]，增加老年人跌倒、骨折、殘疾的風險。報道顯示在心血管疾病、糖尿病和呼吸系統疾病中繼發性肌少癥發生率分別為31.4%，31.1%和26.8%[2]；最近的一項系統回顧顯示，在腦卒中患者中發生率可以達到47%[6]。腦卒中被認為是世界主要的致殘性疾病之一[7]，之前報告顯示，首次發生缺血性中風的6個月內，約有50%的患者導致殘疾，30%的患者無法獨立行走[8]。腦卒中幸存者常伴隨嚴重的功能障礙，對患者生活質量有著不良的影響。對于腦卒中患者，多由于大腦及上運動元損害導致一側肢體運動受限。肌肉作為人體功能活動的主要器官，肌少癥的發生更增加了患者殘疾的程度，對患者的康復進程有著不利的影響。因此了解肌少癥的相關發病機制和干預對于腦卒中預后及恢復有著重要的意義。

1 腦卒中繼發性肌少癥的特點

肌少癥常伴隨肌量減少、肌強度下降、日常活動功能下降。與年齡相關的緩慢進展型肌少癥相比，腦卒中繼發的肌少癥呈現肌肉質量下降更快，研究顯示在腦卒中發生的4～30 h即可觀察到偏癱側肢體運動單位數目的下降[9]，在中風后的一周后即可檢測偏癱側肢體及非偏癱側肢體肌力的下降[9]。在中風的開始階段，患側下肢較健側下肢肌肉體積可下降20%～24%，而肌肉間脂肪較健側下肢可增加17%～25%[10]。而在發病后3周到6個月，健側腿可以檢測到與偏癱側腿相似的肌肉量減少和肌肉間脂肪增加變化[11]。在增齡型肌少癥患者中伴隨著從快肌纖維到慢肌纖維類型的轉變，包括Ⅰ型慢肌纖維比例的增加以及Ⅱ型快肌纖維比例下降[12-13]，考慮是由于老年人快肌纖維的失用所致。而在腦卒中引起的肌少癥中，伴隨著從慢肌纖維到快肌纖維的改變[14]。一些慢性疾病如心衰、慢性阻塞性肺等疾病中，肌肉纖維的變化更類似于腦卒中性肌少癥的纖維變化類型。考慮可能是疾病繼發的肌少癥有著相似的病理生理通路。

2 腦卒中繼發性肌少癥的發病機制

肌少癥的發生的機制還不太明確，現認為是多種因素共同作用的結果，包括遺傳因素、肌肉失用性萎縮、營養不足、交感過度激活、炎癥反應和去神經支配。

2.1 遺傳因素

骨骼肌質量與肌力是肌少癥研究中最常見的兩種表型，二者在個體間差異較大。分子遺傳學研究顯示，遺傳因素在骨骼肌質量表型中占45% ～ 90%，肌肉量、去脂肌肉量和肌肉體積常用于代表肌肉質量的參數，分別占52% ～ 80%，45% ～ 65%和70% ～ 90%[15]。遺傳因素在骨骼肌肌力表型中占30% ～ 85%，其中手握力、股四頭肌肌力、下肢肌肉力量分別占30% ～ 52%、31% ～ 78%和42% ～ 64%[15]。血管緊張素轉換酶（ACE）、a-輔肌動蛋白3（a-actinin-3，ACTN3）、肌肉生長抑制素（myostatin，MSTN）、睫狀神經營養因子（ciliary neurotrophic factor，CNTF）和維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）等基因在兩個或兩個以上的研究中顯示可能與肌肉質量與肌力相關[15]。其中MSTN基因在骨骼肌表型變異中顯示出重要的作用，它在連鎖研究、關聯研究和基因表達研究中的一致性結果可以支持這一結論[15]。潛在的重要基因是IGF-1和IL-6基因，關聯研究中的證據可以支持這一結論[15]。許多相關基因的篩選研究結果并不一致，考慮可能受人口分層、種族變異性、性別差異、多重比較等多種因素的影響。因此遺傳因素在肌少癥的進展中起到一部分作用，可以部分解釋骨骼肌表型的異質性。

2.2 肌肉失用性萎縮

低水平的體力活動是導致肌肉減少的最重要因素。對于一個健康的老年人，10 d的臥床休息便會導致肌肉蛋白質合成減少30%，腿部肌質量減少6%，肌肉力量下降16%[16]。對于腦卒中患者，由于大腦損傷和上運動神經元通路的中斷導致對側肢體偏癱。偏癱側肢體受限導致長期臥床引發失用性萎縮。研究統計急性中風患者在住院期間活動時間低于40 min[17]。低強度的運動導致肌肉力量的下降，而肌肉力量的減弱又進一步降低了活動力度，從而形成了惡性循環，導致肌少癥的進一步加重。

2.3 營養不足

肌肉蛋白質占肌肉重量的20%，蛋白質攝入不足、合成減少、消耗過多均會導致肌肉原料不足，促進肌少癥的發生。腦卒中患者多伴隨一側肢體運動受限，導致進食依賴，同時吞咽障礙可在24.3%～52.6%的中風患者中發生[18]，攝食障礙導致營養不良，從而影響康復進程。除了吞咽障礙引起的營養攝入障礙，患者中風后的精神認知狀態、腸道吸收消化問題參與其中，共同作用導致患者營養攝入不足。同時腦卒中大多發生在老年人，隨著年齡增長，老年人蛋白質合成能力下降。腦卒中患者常伴隨許多慢性疾病如高血壓、糖尿病等，共同消耗體內的蛋白質，導致營養消耗的增加，因此蛋白質的攝入減少、合成速度下降、消耗過多綜合作用共同促進了肌少癥的發生進程。

2.4 交感過度激活和炎癥反應

研究發現，急性腦卒中患者應激、情緒應激、疼痛及自主神經控制的節前中斷可引起局部和全身交感系統激活，皮質醇增多，下丘腦-垂體-腎上腺通路激活，交感神經的激活可以導致免疫抑制、炎癥和分解激活[19]。隨著年齡增長，老年人會產生慢性低水平炎癥反應狀態（chronic low-grade inflammatory profile，CLIP）[20]，對于它的機制還不是完全清楚，可能是由于慢性疾病、免疫反應、活動減少、脂肪囤積等多種因素作用所致。而在腦卒中患者體內伴隨有早期及持續的外周炎癥反應，這種狀態可以持續3個月[21]。炎癥因子可以導致組織下降，加速肌肉質量下降，其中腫瘤壞死因子TNF-a在肌肉質量降低中起到重要作用[22]。一項對中老年腦卒中幸存者的研究發現，TNF-a mRNA水平在患側肢體高于對側肢體[23]。腦卒中作為一種慢性疾病，患者由于感染、精神因素、應激狀態、疼痛以及伴隨基礎疾病等各種因素共同作用導致全身炎癥反應，引發骨骼肌凋亡旁路的上調，導致肌少癥的發生[19，24]。

2.5 失神經支配

正常情況下，運動單位代謝過程中會發生去神經支配、軸索生長、重新支配的循環現象[25]，腦卒中發生后，由于中樞神經下行抑制的喪失和皮質脊髓營養輸入的喪失，導致突觸減少和運動神經元變性，原有循環被打破，加速了失神經支配現象。在腦卒中發生的4 h即可檢測到運動單位數目的下降[9]，在腦卒中的慢性階段，運動神經元的下降持續發生[26]。運動神經元的缺失是骨骼肌減少癥發病的重要因素。一項研究通過對比腦卒中患者中有肌少癥人群和無肌少癥人群，發現近四分之一的患者有運動神經元的喪失伴肌肉質量的下降[25]。

3 肌少癥的評估

如果從肌少癥后身體結構及機能的改變上來看，可以從肌肉質量改變、肌肉力量變化、肌肉功能減退三個方面進行評估。

肌量的評估可以用測量上臂肌圍做粗略的評估，但容易受脂肪影響。常用的影像學技術如CT、MRI、雙能X射線骨密度儀（dual energy X-ray absorptionmetry，DXA），以及超聲和生物電阻抗分析（bioimpedance analysis，BIA）均可用于肌量評估。采用DXA全身掃描，每個發射源發出兩種不同能量水平的X射線，可以同時測量人體肌肉質量、脂肪質量和骨礦物質含量，對不同組織分子性質具有高對比性，是目前評估身體結構常用的方法。在一篇對肌少癥系統回顧中發現，納入的15篇文章中有9篇用DXA作為肌肉評估的方法[27]。DXA的局限性是不能準確評估肌肉的質量，即對肌肉脂肪浸潤狀態的評估，并且DXA的測量可能受到患者水合狀態的影響[4]。CT可以用來同時評估肌肉的體積和質量，因肌肉的密度和脂肪浸潤的程度相關聯。同時DXA測量只能用于全身肌肉量的測量，而CT可以應用于身體局部位置的測量。MRI的組織分辨率高，可清晰顯示掃描層面的骨骼肌輪廓及肌內脂肪成分，除了可以提供與CT相同的關于肌肉內脂肪浸潤的信息外，還能夠提供肌肉水腫、纖維浸潤、纖維收縮性和彈性等額外數據[28-29]，是目前評估肌肉質量最準確的方法，可以作為骨骼肌測量評估的金標準。同時MRI中的彌散張量成像（DTI）最初應用于跟蹤神經纖維，但越來越多應用于骨骼肌肉環境[30]。然而CT測量因為放射性較高，MRI因成本較高，在臨床動態評估中均受限。在臨床應用中，DXA的優勢超過缺點，EWGSOP指導中認為DXA可以作為臨床應用的第一工具，而CT和MRI可以作為科研應用[3]。BIA因操作簡單、價格便宜、無輻射的優點也可用于肌少癥肌量的評估，但容易受身體活動、飲食、飲水等多種因素影響，結果可能不夠準確。

骨骼肌力量的測方法包括握力測量、膝蓋彎曲/伸展測量、等速肌力測試、最大呼氣量測量等。其中握力是測量上肢肌肉力量的可靠且簡單的指標，有研究通過測量偏癱側手和對側手的最大握力來評價急性缺血性腦卒中患者的組織損傷程度和骨骼肌組織代謝損傷[19]。對于腦卒中患者，常存在偏癱側肢體失用狀態導致握力的評估受限，然而有研究發現單獨評估非偏癱側的握力也可作為中風后功能進步的獨立預測因子[31]。膝蓋彎曲/伸展測試可以反映下肢肌力；等速肌力測試能反映日常生活中的肌肉功能，需要采用專用等速測量儀測量；對于無呼吸系統疾病者，可測量最大呼氣量，反映呼吸肌功能。

對于肌肉功能評估，可以應用簡易體能狀況量表（short physical performance battery protocol and score sheet，SPPB）、站起步行試驗（timed get-up-and-go test，TGUG）、6 min步行試驗、爬樓試驗（stair climb power test，SCPT）。然而80%的中風患者存在下肢功能的受限，測量結果顯著受偏癱側肢體的影響，導致這些評估僅適用于能獨立行走的中風患者。而對于不能獨立行走的腦卒中患者，下肢肌力測試可以采用坐位或仰臥位方法進行，其可靠性較高[32]。

4 肌少癥的干預

4.1 康復治療

運動是治療骨骼肌減少癥最有效的方法[32]，運動訓練通過降低氧化應激、抑制炎癥反應，促進線粒體生物合成、提高IGF-1/肌肉生長抑素比、增強胰島素敏感性途徑對骨骼肌產生有益作用[33-34]。最近一項回顧性研究表明，對腦卒中患者進行運動干預可以逆轉偏癱和對側上肢的肌肉力量和肌力下降，同時力量訓練也能提高步速，改善預后[35]。對于因偏癱不能主動運動的患者，可采用理療、全身振動、功能電刺激、聲波等物理療法，具體作用機制和應用條件還需要進一步研究。

4.2 補充營養

大多數中風患者伴有營養不良，一項回顧性研究顯示，能量攝入不足的老年腦卒中患者運動和功能預后較差[36]。研究發現，通過補充富含亮氨酸的氨基酸8周，老年腦卒中肌少癥患者顯著增加了肌肉的質量和力量，日常活動得到改善[37]。但如果不結合運動訓練，補充富含亮氨酸的氨基酸并不能起到作用[38]。這意味著，單純的營養補充劑并不能使所有的患者受益，營養補充劑結合抗阻運動可以更好地改善肌肉質量。研究表明，在中風后康復治療中，接受抗氧化劑的患者康復效果沒有顯著差異，但隨訪1年內患者死亡率有下降趨勢[39]。維生素E和維生素D對肌少癥患者肌力恢復有正向作用[40-41]，鈣、鎂、硒等礦物質營養物質也被證明可預防骨骼肌減少癥[42]。

4.3 藥物治療

對于肌少癥治療的藥物方面研究比較有限，研究發現低劑量的睪酮可以增加肌肉質量，減少脂肪重量，而高劑量的睪酮可以同時增加肌肉質量和力量[43]。然而睪酮對肌肉的有益作用是可逆的[44]，因此用于對腦卒中繼發性肌少癥的治療仍然存在爭議，還需要進一步研究來證明。MK0773是一種選擇性雄激素受體調節劑，已被證實可以提高女性IGF-1水平，改善肌肉質量[45]，但它的有效性和安全性還需要大范圍的研究來驗證[46]。研究發現生長激素可以增加老年人肌肉質量，生長激素聯合睪酮可以在8周內增加肌肉質量，17周達到最大肌肉力量[47]，但安全性還需要進一步觀察。研究發現依達拉奉可以抑制急性腦卒中廢用性肌萎縮的進展，改善腦卒中患者的運動功能和預后[47]，具體的應用還需要更多的研究來證明。

5 總結

腦卒中繼發性的骨骼肌減少癥可導致患者生活質量嚴重下降、住院率和死亡率的增加，但目前對它的流行病學、發病機制、篩查和治療的研究還比較有限，體育鍛煉、營養補充和藥物治療結合的方式可能對卒中相關性肌少癥患者產生有利的影響。未來研究中可更多探索肌少癥的早期篩查及預防干預方法，以優化卒中后康復。

參考文獻

[1] Rosenberg IH. Sarcopenia： origins and clinical relevance[J]. J Nutr， 1997， 127（5 Suppl）： 990S-991S.

[2] Pacifico J， Geerlings MAJ， Reijnierse EM， et al. Prevalence of sarcopenia as a comorbid disease： a systematic review and meta-analysis[J]. Exp Gerontol， 2020， 131： 110801.

[3] Cruz-Jentoft AJ， Bahat G， Bauer J， et al. Sarcopenia： revised European consensus on definition and diagnosis[J]. Age Ageing， 2019， 48（4）： 601.

[4] Albano D， Messina C， Vitale J， et al. Imaging of sarcopenia： old evidence and new insights[J]. Eur Radiol， 2020， 30（4）： 2199-2208.

[5] Reijnierse EM， Trappenburg MC， Leter MJ， et al. The impact of different diagnostic criteria on the prevalence of sarcopenia in healthy elderly participants and geriatric outpatients[J]. Gerontology， 2015， 61（6）： 491-496.

[6] Su Y， Yuki M， Otsuki M. Prevalence of stroke-related sarcopenia： a systematic review and meta-analysis[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis， 2020， 29（9）： 105092.

[7] Collaborators GBDLRoS， Feigin VL， Nguyen G， et al. Global， regional， and country-specific lifetime risks of stroke， 1990 and 2016[J]. N Engl J Med， 2018， 379（25）： 2429-2437.

[8] Kelly-Hayes M， Beiser A， Kase CS， et al. The influence of gender and age on disability following ischemic stroke： the Framingham study[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis， 2003， 12（3）： 119-126.

[9] Arasaki K， Igarashi O， Ichikawa Y， et al. Reduction in the motor unit number estimate （MUNE） after cerebral infarction[J]. J Neurol Sci， 2006， 250（1/2）： 27-32.

[10] Ryan AS， Buscemi A， Forrester L， et al. Atrophy and intramuscular fat in specific muscles of the thigh： associated weakness and hyperinsulinemia in stroke survivors[J]. Neurorehabil Neural Repair， 2011， 25（9）： 865-872.

[11] Carin-Levy G， Greig C， Young A， et al. Longitudinal changes in muscle strength and mass after acute stroke[J]. Cerebrovasc Dis， 2006， 21（3）： 201-207.

[12] Nikoli？ M， Malnar-Dragojevi？ D， Bobinac D， et al. Age-related skeletal muscle atrophy in humans： an immunohistochemical and morphometric study[J]. Coll Antropol， 2001， 25（2）： 545-553.

[13] Canepari M， Pellegrino MA， DAntona G， et al. Single muscle fiber properties in aging and disuse[J]. Scand J Med Sci Sports， 2010， 20（1）： 10-19.

[14] De Deyne PG， Hafer-Macko CE， Ivey FM， et al. Muscle molecular phenotype after stroke is associated with gait speed[J]. Muscle Nerve， 2004， 30（2）： 209-215.

[15] Tan LJ， Liu SL， Lei SF， et al. Molecular genetic studies of gene identification for sarcopenia[J]. Hum Genet， 2012， 131（1）： 1-31.

[16] Kortebein P， Ferrando A， Lombeida J， et al. Effect of 10 days of bed rest on skeletal muscle in healthy older adults[J]. JAMA， 2007， 297（16）： 1772-1774.

[17] Bernhardt J， Dewey H， Thrift A， et al. Inactive and alone： physical activity within the first 14 days of acute stroke unit care[J]. Stroke， 2004， 35（4）： 1005-1009.

[18] Foley NC， Martin RE， Salter KL， et al. A review of the relationship between dysphagia and malnutrition following stroke[J]. J Rehabil Med， 2009， 41（9）： 707-713.

[19] Knops M， Werner CG， Scherbakov N， et al. Investigation of changes in body composition， metabolic profile and skeletal muscle functional capacity in ischemic stroke patients： the rationale and design of the Body Size in Stroke Study（BoSSS）[J]. J Cachexia Sarcopenia Muscle， 2013， 4（3）： 199-207.

[20] Beyer I， Mets T， Bautmans I. Chronic low-grade inflammation and age-related sarcopenia[J]. Curr Opin Clin Nutr Metab Care， 2012， 15（1）： 12-22.

[21] Emsley HC， Smith CJ， Gavin CM， et al. An early and sustained peripheral inflammatory response in acute ischaemic stroke： relationships with infection and atherosclerosis[J]. J Neuroimmunol， 2003， 139（1/2）： 93-101.

[22] Reid MB， Li YP. Tumor necrosis factor-alpha and muscle wasting： a cellular perspective[J]. Respir Res， 2001， 2（5）： 269-272.

[23] Ryan AS， Ivey FM， Serra MC， et al. Sarcopenia and physical function in middle-aged and older stroke survivors[J]. Arch Phys Med Rehabil， 2017， 98（3）： 495-499.

[24] Springer J， Schust S， Peske K， et al. Catabolic signaling and muscle wasting after acute ischemic stroke in mice： indication for a stroke-specific sarcopenia[J]. Stroke， 2014， 45（12）： 3675-3683.

[25] Drey M， Krieger B， Sieber CC， et al. Motoneuron loss is associated with sarcopenia[J]. J Am Med Dir Assoc， 2014， 15（6）： 435-439.

[26] Li X， Shin H， Zhou P， et al. Power spectral analysis of surface electromyography （EMG） at matched contraction levels of the first dorsal interosseous muscle in stroke survivors[J]. Clin Neurophysiol， 2014， 125（5）： 988-994.

[27] English C， McLennan H， Thoirs K， et al. Loss of skeletal muscle mass after stroke： a systematic review[J]. Int J Stroke， 2010， 5（5）： 395-402.

[28] Fischer MA， Pfirrmann CW， Espinosa N， et al. Dixon-based MRI for assessment of muscle-fat content in phantoms， healthy volunteers and patients with achillodynia： comparison to visual assessment of calf muscle quality[J]. Eur Radiol， 2014， 24（6）： 1366-1375.

[29] Grimm A， Nickel MD， Chaudry O， et al. Feasibility of dixon magnetic resonance imaging to quantify effects of physical training on muscle composition - a pilot study in young and healthy men[J]. Eur J Radiol， 2019， 114： 160-166.

[30] Chianca V， Albano D， Messina C， et al. Diffusion tensor imaging in the musculoskeletal and peripheral nerve systems： from experimental to clinical applications[J]. Eur Radiol Exp， 2017， 1（1）： 12.

[31] Yi Y， Shim JS， Oh BM， et al. Grip strength on the unaffected side as an independent predictor of functional improvement after stroke[J]. Am J Phys Med Rehabil， 2017， 96（9）： 616-620.

[32] Li W， Yue T， Liu Y. New understanding of the pathogenesis and treatment of stroke-related sarcopenia[J]. Biomed Pharmacother， 2020， 131： 110721.

[33] Phu S， Boersma D， Duque G. Exercise and sarcopenia[J]. J Clin Densitom， 2015， 18（4）： 488-492.

[34] Nascimento CM， Ingles M， Salvador-Pascual A， et al. Sarcopenia， frailty and their prevention by exercise[J]. Free Radic Biol Med， 2019， 132： 42-49.

[35] Hunnicutt JL， Gregory CM. Skeletal muscle changes following stroke： a systematic review and comparison to healthy individuals[J]. Top Stroke Rehabil， 2017， 24（6）： 463-471.

[36] Kokura Y， Wakabayashi H， Nishioka S， et al. Nutritional intake is associated with activities of daily living and complications in older inpatients with stroke[J]. Geriatr Gerontol Int， 2018， 18（9）： 1334-1339.

[37] Yoshimura Y， Bise T， Shimazu S， et al. Effects of a leucineenriched amino acid supplement on muscle mass， muscle strength， and physical function in post-stroke patients with sarcopenia： a randomized controlled trial[J]. Nutrition， 2019， 58： 1-6.

[38] Verhoeven S， Vanschoonbeek K， Verdijk LB， et al. Longterm leucine supplementation does not increase muscle mass or strength in healthy elderly men[J]. Am J Clin Nutr， 2009， 89（5）： 1468-1475.

[39] Garbagnati F， Cairella G， De Martino A， et al. Is antioxidant and n-3 supplementation able to improve functional status in poststroke patients？ Results from the Nutristroke Trial[J]. Cerebrovasc Dis， 2009， 27（4）： 375-383.

[40] Khor SC， Abdul Karim N， Ngah WZ， et al. Vitamin E in sarcopenia： current evidences on its role in prevention and treatment[J]. Oxid Med Cell Longev， 2014， 2014： 914853.

[41] Lappe JM， Binkley N. Vitamin D and sarcopenia/falls[J]. J Clin Densitom， 2015， 18（4）： 478-482.

[42] van Dronkelaar C， van Velzen A， Abdelrazek M， et al. Minerals and sarcopenia； the role of calcium， iron， magnesium， phosphorus， potassium， selenium， sodium， and zinc on muscle mass， muscle strength， and physical performance in older adults： a systematic review[J]. J Am Med Dir Assoc， 2018， 19（1）： 6-11； e13.

[43] Kovacheva EL， Hikim AP， Shen R， et al. Testosterone supplementation reverses sarcopenia in aging through regulation of myostatin， c-Jun NH2-terminal kinase， Notch， and Akt signaling pathways[J]. Endocrinology， 2010， 151（2）： 628-638.

[44] OConnell MD， Roberts SA， Srinivas-Shankar U， et al. Do the effects of testosterone on muscle strength， physical function， body composition， and quality of life persist six months after treatment in intermediate-frail and frail elderly men？[J]. J Clin Endocrinol Metab， 2011， 96（2）： 454-458.

[45] Papanicolaou DA， Ather SN， Zhu H， et al. A phase IIA randomized， placebo-controlled clinical trial to study the efficacy and safety of the selective androgen receptor modulator （SARM）， MK-0773 in female participants with sarcopenia[J]. J Nutr Health Aging， 2013， 17（6）： 533-543.

[46] Morley JE. Pharmacologic options for the treatment of sarcopenia[J]. Calcif Tissue Int， 2016， 98（4）： 319-333.

[47] Blackman MR， Sorkin JD， Munzer T， et al. Growth hormone and sex steroid administration in healthy aged women and men： a randomized controlled trial[J]. JAMA， 2002， 288（18）： 2282-2292.