1例房顫伴十二指腸腺癌術后老年患者長期服用華法林出血的病例分析

李蕊 李曉云

摘 要 目的：通過分析1例老年心房顫動合并十二指腸腺癌術后長期口服華法林致出血的病例，提高臨床診斷和對抗凝過程中出血風險的認識。方法：描述患者的整個療程，根據患者的基本情況、既往史、現病史、相關實驗室檢查及治療過程分析出血原因。結果：注射維生素K1 后，凝血功能恢復正常，判斷出血為長期不規律使用華法林所致。結論：老年患者在長期抗凝過程中應定期監測INR，注意年齡、疾病、藥物相互作用等因素對華法林療效的影響。

關鍵詞 抗凝 華法林 老年 INR 出血

中圖分類號：R973.2； R969.3 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2021）05-0060-04

Analysis of a case of bleeding caused by long-term irregularly oral warfarin in an elderly with atrial fibrillation and post operation of duodenal adenocarcinoma

LI Rui1*， LI Xiaoyun2**（1. Department of Pharmacy， Jiangqiao Hospital of Jiading District， Shanghai 201803， China； 2. Department of Pharmacy，

Chinese Medicine Hospital of Chunan County， Zhejiang Chunan 311700， China）

ABSTRACT Objective： To improve the clinical diagnosis and the recognition of bleeding risk in the anticoagulant process by analysis of a case of bleeding caused by long-term irregularly oral warfarin in an elderly patient with atrial fibrillation and post operation of duodenal adenocarcinoma. Methods： The patients entire course therapy was described and the cause of bleeding was analyzed based on her basic condition， previous history， present medical history， relevant laboratory examination and treatment process. Results： After injecting vitamin K1， her coagulation function returned to normal， judging that the bleeding was caused by long-term irregular administration of warfarin. Conclusion： Elderly patients should regularly monitor INR and pay attention to the effects of age， disease， drug interaction and other factors on the efficacy of warfarin during the long-term anticoagulation process.

KEY WORDS anticoagulation； warfarin； elderly； INR； bleeding

心房纖顫（atrial fibrillation，AF）[1]是臨床上最普遍的心律失常之一，其患病率及發病率均隨年齡增長逐步增加。心房顫動增加缺血性腦卒中及體循環動脈栓塞的風險，導致患者死亡的主要原因為進行性心力衰竭、心臟驟停及腦卒中[2]。華法林是房顫腦卒中預防及治療的有效藥物，通過在體內競爭性抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成而發揮抗凝血作用，其最佳抗凝強度國際標準化比值（INR）為2.0～3.0，能有效預防腦卒中事件，治療范圍內的時間（TTR）>65%的療效最佳。但華法林的藥代動力學易受年齡、飲食、藥物、疾病等因素影響。INR<2.0，出血并發癥少，預防卒中作用弱；INR>4.0，出血并發癥增多[3]。故需要長期監測INR。本研究通過對一例房顫伴十二指腸腺癌術后長期不規律服用華法林患者因外傷致嚴重出血的病例進行分析，探討其出血的原因，并在治療期間實施藥學監護，保障患者用藥安全。

1 病例資料

患者，女性，75歲，身高162 cm，體質量53 kg，因“外傷后嚴重出血”于2019年12月4日于我院急診科就診，電解質+生化檢查：白蛋白25.30 g/L↓，球蛋白24.3 g/L↓，總蛋白43.49 g/L↓，血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）16.70 U/L，血清天冬氨酸轉移酶（AST）25.72 U/L，血清總膽汁酸12.30 mmol/L，血清總膽紅素12.20 mmol/L，血清直接膽紅素2.90 mmol/L，血清間接膽紅素9.3 mmol/L，血清g-谷氨酰基轉移酶（g-GT）22.40 U/L，谷氨酸脫氫酶8.5 U/L↑，血清堿性磷酸酶（ALP）175.5 U/L，乳酸脫氫酶202.1 U/L，肌酐65.6 mmol/L↑，尿酸476.1 mmol/L↑， 估算腎小球濾過率（eGFR）54.6 ml/（min·1.73 m2），白球比1.04↓， AST/ALT 1.5↑；查凝血功能：凝血酶原時間（PT）145.1 s，INR 13.36，急診給予維生素K1 10 mg對癥處理。患者既往有高血壓30余年，最高達190/110 mmHg，持續性房顫20余年，并給予拜新同、安博維、倍他樂克控制血壓；長期口服華法林預防血栓栓塞，抗凝治療過程中無INR監測數據反饋；自訴有青霉素類藥物過敏史；4年前查出十二指腸腺癌并行切除術后予以奧沙利鉑+替吉奧治療。據2013年《華法林抗凝治療的中國專家共識》，腫瘤、化療藥、華法林等因素均有引起凝血功能障礙的風險[4]，為進一步治療查明出血原因收入ICU治療。

2 治療過程

12月5日（住院第一天）入院查體： 體溫（T） 36.6 ℃，脈搏（P） 104 次/min，呼吸（R）18次/min，血壓（BP）110/85 mmHg，全身皮膚黏膜有異常，下頜處大片青紫色瘀斑，左側部擦傷伴瘀斑，頸部血腫明顯，全身多處瘀點斑。通過對患者進行鑒別診斷，了解患者末次化療時間為2019年5月，查其急診病歷可見患者2019年10月凝血功能尚無異常，故排除化療藥物不良反應引起的凝血功能障礙，初步確定出血為華法林服用過量所導致。臨床停用華法林并予維生素K1對癥治療，查凝血功能：PT 27.8 s，INR 2.40，恢復正常水平，明確為藥物相關的華法林所致出血。住院期間，予維生素K1拮抗，補充懸浮紅細胞、新鮮冰凍血漿及凝血因子糾正貧血。12月6日（住院第二天）PT 17.4 s，INR 1.47，明顯好轉，血紅蛋白（Hb）59 g/L偏低，繼續補充血容量。12月7（住院第三天）予維生素K1拮抗，輸入懸浮紅細胞4單位、血漿4單位，實驗室顯示PT 16.7 s，較之前有所好轉。 12月10日（住院第六天）患者查糞便隱血試驗顯示陽性，依據《華法林抗凝治療的中國專家共識》，華法林有導致消化道出血風險，經腸鏡和胃鏡檢查，明確出血原因為華法林過量導致，繼續給予對癥治療并觀察凝血功能及出血變化。12月12日（住院第八天）患者查頭顱CT顯示蛛網膜下腔出血，給予對癥治療。12月16日（住院第十二天）凝血功能已糾正，入院治療觀察期間INR、PT值波動如圖1所示，INR、PT較之前有所回落，下額部及左膝關節處皮膚瘀斑較前有所消散，已無活動性消化道出血，復查頭顱CT血腫情況有所吸收，GCS評分15分，生命體征平穩，患者要求出院。

臨床藥師咨詢患者本人得知，患者服用華法林20余年，其中近10余年有長期服用中藥飲片習慣，4年前將華法林藥物劑量從2.5 mg qd調整為2.5 mg bid且無定期監測INR。考慮華法林的療效與藥物、飲食、疾病狀態等因素有關，藥師依據患者的自身情況和相關數據建議必要時停用中藥飲片，并給予華法林片2.5 mg qd，叮囑患者在抗凝治療過程中嚴格按照劑量服用，定期監測INR，調整用藥。

3 分析討論

華法林最常見的不良反應為出血，此患者出血原因為華法林服用過量導致外傷出血，住院期間查出有消化道出血、頭顱CT顯示蛛網膜下腔及硬膜出血。本例患者為房顫伴十二指腸腺癌腫術后老年患者，因不規律服用華法林，導致嚴重出血，停用華法林給予維生素K1拮抗、監測凝血功能，補充血容量糾正貧血。臨床藥師依據《2016年ESC心房顫動管理指南》對患者進行房顫危險分析、出血風險評分和抗凝治療評估，CHA2DS2-VASc評分為4分，血栓風險較高，需繼續長期抗凝治療。HAS-BLED 評分為4分，存在較高的抗凝出血風險，SAMe-TT2R2評分為3分，患者服用華法林過程中出血風險較高，需嚴密監測華法林用量[5]。依據2003年華法林治療指南[6]，臨床藥師將患者年齡、身高、體質量、聯合用藥等信息按華法林維持劑量預測公式（IWPC）[7]計算得華法林片維持劑量為2.5 mg/d。在與患者溝通中了解到患者日常抗凝治療過程的用藥習慣和生活方式，結合患者的基本情況、既往史、現病史及用藥情況對患者出血原因進行如下討論并提出建議。

3.1 年齡因素

年齡是影響華法林出血高危險因素。研究發現，65歲以上老年患者出血發生率高達14.3%[8]， 老年人的肝臟代謝與腎臟排泄能力較差，對華法林清除率較低，敏感性增高，更易發生出血等并發癥。本例患者75歲，屬于出血高危人群，因此應更加密切監測PT和INR。

3.2 患者依從性

臨床藥師在與患者溝通中了解到患者存在不間斷服用華法林的問題。由于患者教育水平有限，既往藥師給予用藥教育不夠詳細，患者本人對用藥存在理解偏差，導致患者不規律服用華法林，且沒有按時監測INR，最終導致出血。臨床藥師告知患者，服用華法林的注意事項，其安全性、有效性受多種因素影響，為了用藥安全，應遵醫囑按時復查凝血功能。

3.3 患者飲食

經研究表明，華法林的抗凝作用存在很大的個體差異，其在體內的吸收、分布、代謝易受日常生活飲食的影響。西柚、芒果、大蒜、生姜、魚油等能夠增強華法林的作用，甚至引起出血癥狀。富含維生素K的食物，如豆漿、海帶、菠菜、西蘭花、生菜、胡蘿卜、青椒、豬肝等可使華法林的作用降低。臨床藥師在對患者進行用藥交代的過程中，明確在服用華法林期間，注意保持飲食穩定、均衡，當飲食習慣發生改變時應就醫調整華法林用量，避免不必要的出血或血栓形成。

3.4 中藥對華法林的影響

中藥飲片中的成分多，與華法林聯合使用時，可能會影響后者的療效。香豆素類的中藥如茵陳、蛇床子、秦皮等能降低血小板的活性，增強華法林的作用；活血化瘀的中藥如當歸、丹參、沒藥、桃仁、益母草、紅花、川芎、水蛭等藥物，亦能增強華法林的抗凝作用[9]。據文獻報道，中藥對華法林的影響包括：①影響華法林與血漿蛋白結合、CYP450 酶活性、P糖白等轉運體等； ②藥物本身具有抗凝作用，與華法林同服可產生協同作用增強抗凝效果。問詢患者得知，患者平時長期服用中藥，中藥成分里明確含有丹參、人參、枸杞。從作用機制的角度分析，人參含有的人參皂苷F1通過激活孕烷受體誘導CYP3A4基因表達并增強酶活性，可減弱華法林抗凝作用；丹參具有祛瘀止痛、涼血消癰等功效，可降低血小板凝聚。在與華法林同時服用時，丹參酮ⅡA競爭性與血漿蛋白結合，使華法林游離濃度增高，進而增強華法林抗凝作用；枸杞具有滋補肝腎、益精明目的功效，能抑制CYP2C9活性，進而減弱華法林代謝而增強抗凝作用。在中西藥聯合用藥過程中臨床藥師必要時需提供用藥監護，關注華法林的給藥方案、不良反應、聯合用藥風險等內容，同時對患者的用藥進行評估，根據患者的個體化情況制定合理的藥學監護方案，結合患者實際情況將INR值維持在合理水平。

3.5 藥物對華法林的影響

華法林在肝臟通過細胞色素P450代謝，因此對肝臟CYP450酶系活性有影響的藥物均會影響華法林抗凝作用。華法林分為S型、R型兩種異構體，其中S型為華法林的主要活性形式，其通過肝藥酶 CYP2C9代謝；R型通過肝藥酶CYP1A2、CYP3A4代謝[10]。故能夠增強或抑制上述酶活性的藥物均可以影響華法林的代謝，導致血栓或出血風險；血漿蛋白結合率高的藥物與華法林同服時可以競爭性結合血漿蛋白，抑制華法林與血漿蛋白的結合，游離華法林濃度增高，進而增強抗凝作用，增加出血風險。本例患者既往為十二指腸腺癌術后行奧沙利鉑+替吉奧方案治療，末次化療時間為2019年5月且同年10月檢查凝血功能無異常。故排除化療藥物的相互作用因素。臨床藥師需提示患者若有換藥或其他藥物聯用情況需及時咨詢、隨訪，依據實際情況給予藥物合理化分析，指導患者合理用藥，做好預防措施，保障患者的用藥安全。

3.6 肝腎功能對華法林的影響

華法林在肝臟代謝后經腎臟排泄，患者的肝、腎功能可影響華法林的作用。Limdi等[11]報道重度腎功能不全患者[eGFR<30 ml/（min·1.73 m2）]華法林維持劑量應減少到正常劑量的20%，中度腎功能不全患者[eGFR 30～59 ml/（min·1.73 m2）]華法林的維持劑量應減少到正常劑量的10%[12]。該患者檢查指標提示存在肝腎功能不全，白蛋白低于正常值。華法林的血漿蛋白結合率高，當白蛋白降低，與血漿蛋白結合減少，游離華法林濃度增高，抗凝作用增強，有誘發華法林相關腎病風險[13]。臨床藥師提示患者服藥期間應定期隨訪、監測肌酐水平、評估出血風險和并發癥，依據具體情況調整華法林劑量，做到早發現、早預防、早治療。

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