青少年男性特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥1例

嚴(yán)金梅 陳廣樹 陳楚坪 張揚 熊曉清 劉薇 冉建民

摘要：特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）是由于先天性下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）分泌缺乏或減少引起第二性征缺乏或不孕不育的一種內(nèi)分泌疾病，臨床罕見。本文通過1例14歲男性患者的診療過程探討IHH的綜合診療措施。眾所周知，無青春發(fā)育的青少年，應(yīng)進(jìn)行青春發(fā)育相關(guān)檢查，及時明確診斷并進(jìn)行激素替代治療，促進(jìn)第二性征及生殖器青春發(fā)育，誘發(fā)精子生成及增加生育概率，提高生活質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：特發(fā)性低性腺激素性性腺功能減退癥;第二性征;生精治療

【中圖分類號】R318.4 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A?【文章編號】1673-9026（2021）02-205-02

IHH主要以第二性征不發(fā)育和配子生成障礙為主要臨床表現(xiàn)，其發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)和治療方法較復(fù)雜。本病罕見，現(xiàn)報道1例因發(fā)現(xiàn)性激素水平低下最終確診為IHH的青少年男性患者的診斷、鑒別診斷及治療過程，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，加深對該疾病的認(rèn)識及了解。

1.臨床資料

患者男性，14歲，因“發(fā)現(xiàn)性激素異常1年余”入院，患者1年前發(fā)現(xiàn)無喉結(jié)生長，無聲音低沉，無胡須、陰毛、腋毛生長，陰莖、陰囊幼小，無晨勃，在外院查性激素水平低下，卵泡刺激素（FSH） 0.381IU/L，黃體生成素（LH） 0.1IU/L，在隨診過程中仍未見青春發(fā)育啟動征象，后就診于廣州市紅十字會醫(yī)院內(nèi)分泌科。患者11年前因左丘腦節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤病史行膠質(zhì)瘤切除術(shù)及放療，術(shù)后多次復(fù)查頭顱MR均未見腫瘤復(fù)發(fā)。無性腺功能減退癥家族史。

入院查體：超重，生命體征及心肺腹查體陰性。生長發(fā)育正常，無喉結(jié)，無視野缺損，無嗅覺異常，雙乳無異常發(fā)育，陰毛TannerI期，無陰毛、腋毛、胡須生長。陰囊正中皺褶不明顯，雙側(cè)睪丸對稱，質(zhì)軟，無壓痛，陰莖3cm，周徑5cm。神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育未見異常。

輔助檢查：1）一般檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、出凝血、血糖、血脂均正常。2）性激素檢查：FSH 0.91IU/L，LH 0.17IU/L ，LH/FSH比值0.19，睪酮（T）0.38ug/L，催乳素正常。3）其他激素：生長激素、甲狀腺激素未見異常，ACTH-皮質(zhì)醇節(jié)律及數(shù)值未見異常。GnRH興奮試驗顯示刺激后LH有明顯上升，前后各時間點FSH、LH水平變化結(jié)果見表1。HCG興奮試驗顯示T水平大于1ug/L，提示存在睪丸間質(zhì)細(xì)胞，前后各時間點T變化結(jié)果見表2。染色體核型 46 XY，未行基因檢測。4）影像學(xué)資料：左側(cè)腕關(guān)節(jié)正側(cè)位平片：骨齡符合10-14歲。睪丸彩超：雙側(cè)睪丸多發(fā)微鈣化，右側(cè)睪丸容積約2.56ml，左側(cè)睪丸容積約2.44ml，雙側(cè)附睪未見異常回聲。腹部彩超：肝大并脂肪肝。垂體MR：下丘腦下份-垂體柄上端異常強(qiáng)化灶，垂體略縮小，腦腫瘤術(shù)后，左側(cè)顳葉、海馬、丘腦下份區(qū)域、右額葉多發(fā)軟化灶形成。

患者FSH、LH、T均低，甲狀腺功能和腎上腺功能正常，低血T水平對下丘腦、垂體刺激無反應(yīng)性升高，提示病變在下丘腦和（或）垂體;行GnRH興奮試驗結(jié)果顯示刺激后LH有明顯上升，提示垂體性腺功能儲備正常，因此推斷病變部位位于下丘腦。該患者既往有膠質(zhì)瘤切除術(shù)及放療病史，即使是精準(zhǔn)手術(shù)也難以實現(xiàn)孤立性促性激素缺乏，垂體MR提示垂體結(jié)構(gòu)、右側(cè)下丘腦均未見明顯破壞，基本可排除獲得性低促性腺激素性性腺功能減退癥（AHH）。患者GnRH興奮試驗提示注射后60min的LH低于4IU/L，基本可排除體質(zhì)性青春發(fā)育延遲。因此，診斷嗅覺正常的IHH基本明確。給予隔天一次肌注人絨毛膜促性腺激素（HCG）2000iu和人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG）75iu治療，每3個月門診復(fù)診及復(fù)查性激素等指標(biāo)。通過上述方案治療1年余，患者生殖器及第二性征發(fā)育較前明顯改善，有遺精，性刺激后陰莖有勃起，查體有喉結(jié)，聲調(diào)低沉，陰毛、腋毛、胡須生長，陰毛Tanner IV期，陰莖長度、周徑較前明顯增大，自訴有晨勃。復(fù)查性激素水平提示T水平較治療前明顯升高，治療前、后性激素水平變化結(jié)果見表3，復(fù)查睪丸彩超提示睪丸體積較前均明顯增大，右側(cè)睪丸容積約7.04ml，左側(cè)睪丸容積約6.88ml，因未到生育年齡故未行精液常規(guī)檢測。

2.討論

男性性腺功能減退癥分為高促性腺激素性性腺功能減退癥（又稱原發(fā)性性功能減退癥）和HH（繼發(fā)性性腺功能減退癥）。HH分為先天性（CHH）和獲得性（AHH）兩大類。臨床根據(jù)患者是否合并嗅覺障礙將CHH細(xì)分為兩大類：伴有嗅覺受損者稱為卡爾曼綜合征;嗅覺正常者，稱為嗅覺正常的IHH。國外數(shù)據(jù)顯示，IHH總體發(fā)病率為 1～10/10000，男女比例為5：1[1]。AHH是指下丘腦和（或）垂體及其近區(qū)域發(fā)生外傷、手術(shù)、放療、炎癥等病變，引起下丘腦和（或）垂體病變，繼發(fā)導(dǎo)致低促性腺激素性性腺功能減退。AHH可發(fā)生在青春期前后及其中任何時間。男性性腺功能減退癥對病變部位HPGA的定位在診斷中尤為重要，其決定后續(xù)臨床治療方案。對于下丘腦、垂體病變導(dǎo)致的男性性腺功能減退癥，F(xiàn)SH、LH、T水平均減低，可采用GnRH興奮試驗、HCG興奮實驗判斷病變部位，同時結(jié)合其他垂體前葉激素分泌評估垂體功能。性激素水平表現(xiàn)為T水平降低，F(xiàn)SH、LH水平升高的原發(fā)性性功能減退癥，提示病變部位在睪丸。

青春期起始于下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）的再激活[2]。人類青春期啟動的時間存在明顯差異性，受遺傳、環(huán)境和表觀遺傳等因素的多重影響，這種異質(zhì)性的主要決定因素是基因（50%-80%）[3]。絕大多數(shù)男孩在14歲前開始青春發(fā)育表現(xiàn)，極少部分延遲到14-18歲[4，5]。青春期伴隨第二性征發(fā)育、生育能力成熟、達(dá)到成人最終身高及成人社會心理變化。長期性腺軸功能減退和第二性征發(fā)育差可導(dǎo)致患者自卑心理，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，及時診斷并加以干預(yù)治療顯得尤為重要。對于CHH患者和青春期之前的AHH患者，如果不治療或治療不及時，則終生不會有青春期、第二性征發(fā)育及生育能力。目前有雄激素替代和促性腺激素兩種治療方法，前者指睪酮替代治療，后者包括促性腺激素生精治療和脈沖式GnRH生精治療[6]。兩種方案可根據(jù)患者下丘腦–垂體–性腺軸的功能狀態(tài)以及患者的年齡、生活狀態(tài)和有無生育需求進(jìn)行選擇，并可互相切換。對于沒有生育要求的患者，排除相關(guān)禁忌證可予睪酮替代治療方案，睪酮替代治療可促進(jìn)男性化，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產(chǎn)生精子。對于有生育要求的患者，垂體前葉或睪丸結(jié)構(gòu)及功能正常者可選用脈沖式GnRH替代治療或FSH+HCG[7]。根據(jù)我國的治療經(jīng)驗提示，前者生精療效優(yōu)于后者[8]，前者更接近生理狀態(tài)。但亦有文獻(xiàn)報道脈沖式GnRH和HCG/HMG治療生精效果相似[9]。本例患者因自身原因采用HCG/HMG治療方案，治療效果良好，生殖器及第二性征發(fā)育較前明顯改善，睪丸體積較前明顯增大，T水平可維持在正常范圍。

綜上所述，對于無第二性征及外生殖器發(fā)育的青春期男性，需進(jìn)行青春發(fā)育相關(guān)檢查，應(yīng)排除HH，避免漏診導(dǎo)致無法生育，早期、長期生理劑量激素替代治療促進(jìn)第二性征及生殖器青春發(fā)育，誘發(fā)精子生成增加生育概率，提高生活質(zhì)量。

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暨南大學(xué)附屬廣州紅十字會醫(yī)院內(nèi)分泌科?廣州?510220