銀屑病的表觀遺傳變異及環(huán)境危險因素

郭燕

摘要：銀屑病是一種常見的慢性、免疫介導(dǎo)的皮膚病，主要表現(xiàn)為不同程度的紅斑、丘疹、鱗屑，其患病率在不同國家有所不同，影響了全世界2%的人口。不同環(huán)境因素（如微生物和感染、飲食和肥胖、藥物、心理因素）在有遺傳傾向的患者中起著作用，導(dǎo)致表觀遺傳變異，主要是DNA甲基化，組蛋白的修飾和microRNA的作用。本綜述試圖總結(jié)最近有關(guān)環(huán)境因素的數(shù)據(jù)，以及表觀遺傳變異在銀屑病發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

關(guān)鍵詞：銀屑病;表觀遺傳變異;環(huán)境因素

【中圖分類號】R591.4 【文獻標(biāo)識碼】A?【文章編號】1673-9026（2021）02-218-02

銀屑病是一種常見的由免疫介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，具體發(fā)病機制尚不清楚。與低收入國家相比，發(fā)達國家銀屑病患病率更高，加拿大和美國發(fā)病率高達4.6%，非洲和亞洲地區(qū)僅為0.4%-0.7%，總流行占世界人口的2%[1]。根據(jù)臨床表現(xiàn)不同分為尋常型、關(guān)節(jié)病型、膿皰型、紅皮病型，其中尋常型銀屑病占99%。銀屑病病程較長，易復(fù)發(fā)，常常表現(xiàn)為不同程度的紅斑、丘疹，表面覆蓋有銀白色鱗屑，刮除鱗屑后可見蠟滴現(xiàn)象、薄膜現(xiàn)象和點狀出血，并伴有不同程度的瘙癢。銀屑病可能發(fā)生在任何年齡，主要有兩個發(fā)病高峰：第一個在20歲左右，另一個在40歲左右，幾乎75%的病例是在40歲之前發(fā)病的。銀屑病可伴發(fā)銀屑病關(guān)節(jié)炎（PA），肥胖和代謝綜合征[2]，可能會導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)畸形、缺血性心臟病、心力衰竭等并發(fā)癥[3]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。

1.銀屑病的遺傳基礎(chǔ)

到目前為止已發(fā)現(xiàn)有424個單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點被證實與銀屑病有關(guān)[4]。先前的研究表明銀屑病與各種基因和抗原之間存在聯(lián)系，組織相容性抗原（HLA）和主要組織相容性復(fù)合體（MHC）起著重要的作用。在銀屑病患者觀察到HLA-Cw6的存在，90%的早發(fā)性患者和50%的晚發(fā)性患者都有HLACw6的存在。在對照人群中，HLACw6僅有7%的[5] 。此外，至少有15個染色體區(qū)域被認為與銀屑病相關(guān)，稱為PSORS1-15，其中包含HLA-Cw6。2012年，Tsoi等[6]通過對三個全基因組關(guān)聯(lián)研究 （GWAS）和其他兩個數(shù)據(jù)集的Meta分析，確定了15 個新的銀屑病易感性位點，將銀屑病相關(guān)基因的數(shù)量增加到36個，其中大多數(shù)與先天性免疫和適應(yīng)性免疫及其相互關(guān)系有關(guān)，只有少數(shù)編碼皮膚特異性蛋白質(zhì)。

2.銀屑病與表觀遺傳修飾

遺傳基因不是銀屑病發(fā)病機制中的唯一關(guān)鍵因素：隨著環(huán)境因素和生活方式的改變，開始強調(diào)表觀遺傳修飾的作用[7]。過去十年來，表觀遺傳變異的重要性在世界范圍內(nèi)得到了研究，以更多地了解銀屑病的病理途徑。主要的變化是DNA甲基化，組蛋白修飾和microRNA的作用。表觀遺傳修飾對基因表達的影響可能是雙重的：該區(qū)域的DNA甲基化在沉默基因轉(zhuǎn)錄中起著重要作用，而低甲基化在其激活中起著重要作用[8]。

Chen等人發(fā)現(xiàn)p16IN K4a基因啟動子在30% 銀屑病患者表皮中甲基化，并與銀屑病皮損面積和較高的嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）評分相關(guān)。蛋白p16IN K4a負調(diào)控CDK4和CDK6蛋白，促進細胞生長周期從 G1到S期的進展[9]。此外，甲基化導(dǎo)致p16INK4a下調(diào)，導(dǎo)致CDK4和CDK6的更高水平，這在不同的高增殖性皮膚病和皮膚惡性腫瘤（如鱗狀細胞癌）中得到證實[10]。

表觀遺傳變異在銀屑病中的意義也已在組蛋白（H）修飾中得到證實。Ovejero Benito等[11]發(fā)現(xiàn)銀屑病患者乙酰化H3和H4水平降低，甲基化H3和K4水平升高，生物治療組蛋白修飾的變化無顯著性差異。然而，在三個月的治療后，對生物制劑的應(yīng)答者和非應(yīng)答者之間的H3K27有顯著性差異。

3.銀屑病與環(huán)境危險因素

銀屑病發(fā)病與過度的免疫反應(yīng)有關(guān)，而這種反應(yīng)通常需要一定的誘發(fā)因素，這些因素大多是環(huán)境因素，如微生物和感染、飲食、肥胖、生活習(xí)慣（吸煙、飲酒）、藥物、身體創(chuàng)傷（皮膚損傷引起Koebner現(xiàn)象）等。

3.1 微生物與感染

近年來，微生物在不同疾病中的作用受到了廣泛的關(guān)注，特別是在自身免疫或免疫介導(dǎo)的疾病中，最受關(guān)注的是炎癥性腸病 （IBD）-克羅恩病（CD）。CD患者患銀屑病的風(fēng)險高于一般人群，反之銀屑病患者更有可能患CD[12]。在一個健康人體中，皮膚，粘膜內(nèi)的微生物 （病毒、細菌和真菌）相互共存，構(gòu)成免疫平衡，微生物感染激活免疫系統(tǒng)，可能造成微環(huán)境的破壞。

3.2 肥胖與飲食

在銀屑病的環(huán)境危險因素中，肥胖和營養(yǎng)習(xí)慣在疾病的發(fā)病機制中非常關(guān)鍵，并能誘發(fā)或加重癥狀。眾所周知，肥胖、體重指數(shù)（BMI）和腰圍的增加是銀屑病發(fā)展的重要危險因素。此外，銀屑病患者肥胖和代謝綜合征的患病率高于一般人群，約50%的銀屑病患者超重或肥胖，這可能導(dǎo)致心血管風(fēng)險增加。此外，銀屑病的PASI評分在肥胖或超重患者中較高。

肥胖被稱為低級別的慢性炎癥過程，C-反應(yīng)蛋白、IL-6、TNF和瘦素水平升高。根據(jù)最近的研究，肥胖和銀屑病之間的致病聯(lián)系可能是一種炎癥類型，涉及巨噬細胞、促炎脂肪因子和細胞因子。瘦素是一種脂肪因子，其主要功能是調(diào)節(jié)食物攝入。此外，瘦素通過刺激巨噬細胞產(chǎn)生促炎細胞因子（TNF-α，IL-6） 而具有免疫調(diào)節(jié)作用，并可能誘導(dǎo)Th1細胞的增殖。與健康人群相比，銀屑病患者血清瘦素水平升高。肥胖還通過影響藥物的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)來影響銀屑病的治療，肥胖的銀屑病患者對全身和生物制劑治療的反應(yīng)往往下降[13]，特別是在以固定劑量給藥的藥物中觀察到了這一點。使用生物制劑（例如阿達利莫單抗、依那西普）治療，其劑量需根據(jù)體重來調(diào)整，導(dǎo)致治療成本更高。

3.3 吸煙與飲酒

吸煙和暴露于二手煙是銀屑病的獨立危險因素，吸煙也經(jīng)常與心血管疾病的風(fēng)險增加有關(guān)[14]。許多病理生理機制將吸煙與銀屑病聯(lián)系起來，吸煙導(dǎo)致氧化應(yīng)激，減少抗氧化劑的數(shù)量，并可能增加血管內(nèi)皮功能障礙和血漿粘度[15]。尼古丁可增加細胞因子的分泌，如 IL-12、IL-2、TNF、INF-α和粒細胞單核細胞集落刺激因子[16]。吸煙可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子和血管生成過程的紊亂。這種病理機制可以部分解釋吸煙、銀屑病和動脈粥樣硬化之間的相關(guān)性。

飲酒與銀屑病風(fēng)險的相關(guān)性研究尚不清楚，許多研究得出了相互矛盾的結(jié)論。酒精攝入可能會增加促炎細胞因子的產(chǎn)生，促進淋巴細胞增殖，從而觸發(fā)全身慢性炎癥。研究表明酒精和丙酮能刺激角質(zhì)形成細胞增殖，提高增殖角質(zhì)形成細胞基因的mRNA水平[15]。吸煙或飲酒與銀屑病的相關(guān)性仍需進一步研究，以及它們對銀屑病癥狀嚴(yán)重程度的影響和對治療的影響。

3.4 紫外線

長期觀察日光或人工紫外線照射后銀屑病皮損的改善情況，光療被認為是一種有效和相對安全的治療選擇。紫外線（UV）的好處包括其促凋亡作用、誘導(dǎo)促炎和抗炎細胞因子的產(chǎn)生。觀察到UV抑制Th17的分化，下調(diào)IL-23/IL-17的表達和銀屑病相關(guān)抗菌肽（AMPs）。此外，光療導(dǎo)致免疫細胞向皮膚遷移減少，使得銀屑病的炎癥過程減少[17]。雖然紫外線照射對銀屑病有益，但在某些情況下，觀察到銀屑病的癥狀可以加重。紫外線照射后銀屑病癥狀惡化的病理機制尚不完全清楚，造成這種現(xiàn)象的原因可能包括曬傷后的Koebner反應(yīng)或其他光敏性疾病的共存。

3.5 藥品

有證據(jù)表明，一些藥物可能會加劇先前存在的銀屑病病變。傳統(tǒng)被證明與誘發(fā)或加重銀屑病相關(guān)的藥物包括β受體阻滯劑、抗病毒藥物、抗抑郁藥、鋰制劑、合成抗瘧藥（氯喹和羥氯喹）、非甾體抗炎藥（NSAIDs）、干擾素和特比萘芬等。此外，快速停用全身皮質(zhì)類固醇或局部皮質(zhì)類固醇可引起反跳效應(yīng)，并導(dǎo)致銀屑病癥狀惡化[18]。研究發(fā)現(xiàn)新的藥物可以誘導(dǎo)或加劇銀屑病的癥狀，包括單克隆抗體和小分子靶向治療，主要用于腫瘤和免疫適應(yīng)癥。

3.6 心理因素

銀屑病對生活質(zhì)量有顯著影響。銀屑病皮損的出現(xiàn)可能導(dǎo)致精神障礙：最常包括睡眠障礙、性功能障礙、人格障礙、焦慮癥和抑郁癥，銀屑病患者抑郁的患病率估計在10- 62%之間。另一方面，壓力和抑郁可能在銀屑病癥狀的發(fā)展和加重中起一定作用，這導(dǎo)致惡性循環(huán)。此外，銀屑病患者在童年和青春期表現(xiàn)出精神病理癥狀的風(fēng)險較高，這種疾病也可能與人格改變有關(guān)[29]。有數(shù)據(jù)表明，在銀屑病患者中，自我激勵和自我驅(qū)動較低，他們可以依賴、順從，往往缺乏主動性或沒有自己的意見。

4.結(jié)論

基因表達、表觀遺傳變異、環(huán)境危險因素與銀屑病之間的相關(guān)性已在許多研究中得到了證實。肥胖和營養(yǎng)習(xí)慣在疾病的發(fā)病機制中起著重要作用，可以誘發(fā)或加重銀屑病的癥狀，并對治療的有效性產(chǎn)生影響。此外，一些藥物（如β受體阻滯劑、鋰、合成抗瘧藥、非甾體抗炎藥）可能是銀屑病的誘發(fā)因素。心理障礙，如抑郁也可能加重皮膚病變。還值得注意的是，微生物群的變化和長期感染被認為是銀屑病發(fā)展的危險因素，保持皮膚或胃腸道內(nèi)微生物穩(wěn)態(tài)非常依賴于健康的飲食和生活習(xí)慣。環(huán)境因素的基因易感性是由表觀遺傳交替介導(dǎo)的，主要由DNA甲基化，組蛋白的修飾和microRNA的作用表現(xiàn)出來。銀屑病發(fā)病機制與環(huán)境危險因素的相關(guān)性，以及表觀遺傳修飾對基因表達的影響，需要進一步研究。在治療銀屑病的過程中，關(guān)于飲食習(xí)慣、營養(yǎng)、減肥和健康生活方式的教育變得愈發(fā)重要。

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