精神分裂癥患者相關藥物代謝酶基因多態性的分布特征分析

潘浩 孫大偉 孫美娟 杜艷婷 劉洋 王銳成 孫麗娟 張仲霞

摘要：目的：了解細胞色素P450 2C19 （ CYP2C19），在大慶地區漢族人群精神分裂癥患者中的遺傳多態性分布及其頻率。方法：對175名大慶地區精神分裂癥患者的藥物代謝酶CYP2C19的等位基因進行檢測。結果：本研究中，175例精神分裂患者中，等位基因*1、*2、*3、*17、*35檢出例數占比分別為61.4%、12.6%、3.7%、2.6%、19.7%。CYP2C19代謝基因型*1/*1、*1/*2、*1/*3、*1/*35、*2/*2、*2/*35、*3/*35、*1/*17的占比分別為40.6%、4%、6.9%、25.7%、4%、13.1%、0.6%、5.1%。CYP2C19的4種代謝表型，快代謝型占為5.1%、廣泛代謝型占40.6%、中間代謝型占36.6%、慢代謝型的占17.7%。其中不同性別基因型及表型分布比較差異無統計學意義（x2 =1.28?P>0.05）。結論：大慶地區精神分裂癥患者的CYP2C19 基因常見的遺傳多態性的分布及其頻率在兩性之間無明顯差異，與國內其它地區相比沒有呈現地域性特點，本地區CYP2C19主要以中、慢代謝型為主，這將有助于本地區精神疾病患者用藥的個體化治療提供理論依據。

關鍵詞：CYP2C19;基因多態性;精神分裂癥

【中圖分類號】R363.1 【文獻標識碼】A?【文章編號】1673-9026（2021）02-230-01

CYP2C19屬于細胞色素P450（cytochromeP450） 酶系中的重要成員，是參與人體藥物代謝的重要代謝酶[1]。大慶市是一個建市僅有40年的城市，城市主要人口結構多元，是其主要特點。但梳理本地區CYP2C19基因突變頻率的相關文獻相對較少，本文詣在探討精神分裂癥患者與CYP2C19間是否存在與遺傳信息有關的連結，以豐富精神分裂癥患者基因組學的相關數據，意在為今后的本地區患者的治療和合理化用藥，提供理論依據。

一、對象與方法

1.對象?選擇2018年10月-2020年12月于大慶市第三醫院進行藥物基因檢測的患者175名，其中男性 96名，女性79名，年齡最小的13歲，最大79，中位年齡38歲。

2.主要儀器和設備 PCR擴增采用 Agena 公司全套 iPLEX Pro 基因分型試劑盒進行 PCR 反應。使用MALDI-TOF（基質輔助激光解吸電離-飛行時間）質譜儀獲得數據。

3.方法?基因組DNA的提取 簽署知情同意書，患者提供指尖血，涂滿采血卡片。之后進行標本DNA提取： 使用天根生化的 DNA 提取試劑盒（磁珠法） 來提取基因組，具體操作步驟參照試劑說明[2]。質譜結果分析：采用 TyperAnalyzer 軟件分析基因分析數據。

4.基因分型CYP2C19具有很多SNP位點（https：//www.pharmvar. org/gene/CYP2C19），CYP2C19*1是功能正常的等位基因，*2，*3，*35為無功能等位基因。CYP2C19*17是獲得性功能等位基因，對藥物代謝能力增強[3]。根據等位基因分布頻率的綜合判斷，可以將CYP2C19酶的活性分為五種表型[4]：攜帶兩個正常等位基因的*1/*1為廣泛代謝型代謝型;攜帶一個正常等位基因和一個無功能等位基因，包括：*1/*2、*1/*3、*1/*35為中間代謝型;攜帶兩個無功能等位基因，包括：*2/*2、*2/*35、*3/*35為慢代謝型;攜帶一個正常等位基因和一個功能增強等位基因*1/*17為快代謝型;攜帶兩個功能增強的等位基因*17/*7為超快代謝型[4]。

5.不同人種基因型分布頻率的比較 通過維普網、PubMed、知網等檢索同類研究文獻 ，采集文獻數據進行相關分析 。

6.統計學分析 采用SPSS 19.0統計軟件。Hardy-Weinberg遺傳平衡定律檢驗樣本的群體代表性。計資料以例數或百分率表示，組間比較采用x2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

二、結果

本研究中175例受檢者中等位基因*1、*2、*3、*17、*35檢出例數分別是215、44、13、9、69，占比分別為61.4%、12.6%、3.7%、2.6%、19.7%，見表1。CYP2C19代謝基因型*1/*1、*1/*2、*1/*3、*1/*35、*2/*2、*2/*35、*3/*35、*1/*17檢出例數分別是71、7、12、45、7、23、1、9，占比分別為40.6%、4%、6.9%、25.7%、4%、13.1%、0.6%、5.1%，見表2。

通過對175名患者基因型的分析，最終確定了患者CYP2C19 基因的代謝表型，其結果為：男性共96人快代謝型、廣泛代謝型、中間代謝型、慢代謝型，分別為4、38、34、20，占比分別為4.2%、39.6%、35.4%、20.8%;女性79人快代謝型、廣泛代謝型、中間代謝型、慢代謝型，分別為5、33、30、11，占比分別為6.3%、41.8%、38.0%、13.9%。男性和女性代謝表型分布無統計學差異（x2=1.28?P=0.53）。

大慶地區精神分裂癥患者CYP2C19等位基因表型快代謝型、廣發代謝型、中間代謝型、慢代謝型占比分別是5.1%、40.6%、36.6%、17.7%，與上海精神疾病患者[5]進行比較，代謝表型分布無統計學差異（x2= 1.64?P=0.440）;與國內其它地區漢族相比，南方以福建漢族[6]為代表，代謝表型分布無統計學差異（x2=2.007?P=0.367），北方以沈陽漢族[7]為代表，代謝表型分布無統計學差異（x2=1.422?P= 0.491）。

三、討論

隨著人類基因組學的快速發展，越來越多臨床醫生意識到個體的基因突變對疾病的判斷和用藥的選擇都有其重要得意義。

本研究中CYP2C19的代謝表型與性別無關，與其它地區相比也沒有明顯的差異。本研究患者中，中間代謝型和慢代謝型整體占比高達54.3%，這類患者正常劑量下服藥，有可能造成血藥濃度過高，而引起不良反應。如果提前進行藥物基因檢測，也可以通過提前降低藥物的初始劑量，來減少不良反應的發生。通過本次研究可以初步判斷CYP2C19的基因表型多樣性與精神分裂癥疾病沒有相關性，這與上海地區[4]研究相符，但本研究樣本量相對較小，后續還需更多的數據進一步完善精神分裂癥患者的基因庫。

綜上所述，精神科醫生日常診療過程中為患者遴選藥物時，如果該藥物代謝途徑中涉及到P450酶系的CYP2C19時，那么用藥一定要謹慎，如果條件允許可以進行常規的血藥濃度監測，進一步增加藥物療效和降低藥物的不良反應的發生。臨床醫生應根據患者的基因表型制定治療方案，為臨床上進一步實行個日化藥物治療提供理論依據。

參考文獻

[1]劉艷琪，陳文婷，童敏，等.CYP2C19基因多態性對接受PCI術冠心病患者預后的影響[J].貴州醫藥，2018，42（6）：662-663.DOI：10. 3969/j.issn.1000-744X.2018.06.007.

[2] Ellis J A ，Ong B .The MassARRAY system for targeted SNP genotyping[M]// Genotyping.Springer New York，2017.

[3]CPIC.CPIC? Guideline for Proton Pump Inhibitors and CYP2C19. （2020）.

[4]PharmGKB.Gene-specific Information Tables for CYP2C19. .Accessed Jan 20 2020.

[5]婁小燕，陳美娟，張毅，等.漢族精神科患者細胞色素P450同工酶2C19基因多態性分析[J].中國臨床藥理學雜志，2019，v.35;No. 287 （09）：24-26.

[6]魏偉，方玲，王檸，等.福建漢族氯吡格雷藥物代謝相關基因CYP2C19的多態性分布研究[J].華醫學遺傳學雜志，2012，29（4）： 420- 425.DOI：10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2012.04.009.

[7]李苗苗，王玉紅，劉靜.中國沈陽地區漢族冠心病患者CYP2 C19基因多態性分布特征[J].現代檢驗醫學雜志，2019， 34（2）：5 -8，13. DOI：10.3969/j.issn.1671-7414.2019.02.002.

黑龍江省大慶市第三醫院?大慶?163712