非小細胞肺癌腦轉移行伽馬刀及全腦放射治療的效果及預后的影響因素分析

鞏月輝,金河天

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一,約50%的非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者在疾病進展過程中會出現腦轉移瘤[1]。放射治療是目前腦轉移瘤的重要治療手段之一[2]。其中全腦放射治療(whole brain radiotherapy,WBRT)和立體定向放射治療(stereotactic radiotherapy,SRT)被美國癌癥綜合網絡(NCCN)指南認定是腦轉移瘤的主要放射治療手段[3]。WBRT是目前肺癌多發腦轉移的標準治療方法,可以快速緩解神經癥狀,有效率達70%～90%,但有研究表明WBRT后患者中位生存期僅為3～6個月,且可能給生存期較長的腦轉移患者帶來嚴重的晚期神經系統并發癥[4]。SRT具有治療精確、對周圍正常組織損傷較小等優勢,能夠安全快速地控制病灶進展,進而改善患者神經癥狀[5]。伽馬刀治療NSCLC腦轉移患者的平均生存期可達13.5個月[6-7],SRT已逐漸成為目前臨床治療NSCLC腦轉移的重要手段。本研究比較以上兩種放療方式(WBRT及SRT)治療NSCLC腦轉移的效果,并探討NSCLC腦轉移患者預后的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年6月至2016年1月在我院接受放療的140例NSCLC腦轉移患者,其中男82例,女58例,年齡43～86(59.3±7.1)歲。病理類型:腺癌88例,鱗癌42例,其他10例。單發腦轉移45例,多發腦轉移95例。納入標準:①原發病灶為肺,經組織病理學確診為NSCLC;②卡氏功能狀態(Karnofsky performance status,KPS)評分≥60分;③顱腦MRI增強掃描診斷為腦轉移瘤,且病灶明確可測量;④患者及家屬簽署知情同意書并經本院倫理委員會批準。排除標準:①肺部原發病灶病理證實為小細胞肺癌;②腦轉移灶曾行手術或放療等局部治療;③未完成放射治療;④病例失訪或資料不完整。將本組140例患者根據放療方式不同分為WBRT組(59例)和SRT組(81例)。兩組患者年齡、性別、體質量指數(body mass index,BMI)、KPS評分、病理類型、腦轉移瘤個數、合并胸部放療和胸部手術患者比例差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

1.2.1 WBRT組 患者取仰臥位,用頭部面罩固定。Eclipse 8.0 計劃系統確定大體腫瘤體積(gross tumor volume,GTV),在GTV基礎上三維外放3 mm形成計劃靶體積(planning target volume,PTV),使用Varian 23EX直線加速器進行全腦放射治療,放射劑量為200～210 cGy/次,5次/周,總劑量范圍3 000～4 000 cGy。腫塊縮小后給予約1 500 cGy局部補充劑量進行局部放射治療。放射治療期間給予患者甘露醇和糖皮質激素配合治療以降低顱內壓。

1.2.2 SRT組 Eclipse 8.0 計劃系統勾畫GTV并計算治療腫瘤體積,使用伽馬刀進行一次性治療,等劑量曲線約為50%,放射劑量為12～18 Gy。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般臨床指標 收集所有患者的年齡、性別、BMI、病理類型、KPS評分、肺癌分級預后評估系統(gradedprognostic assessment,GPA)評分、顱外系統轉移情況、腦轉移瘤數目、腦轉移瘤最大直徑及是否行肺部手術和肺部放療等資料。

1.3.2 近期療效 治療結束后對所有患者行MRI影像學診斷和顱腦CT檢查。參照實體瘤療效評價新標準(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)[8]對所有患者于放療結束后3個月內進行近期療效評價。以3個月內出現完全緩解(complete response,CR)和部分緩解(partial response,PR)為有近期放療反應,病情穩定(stable disease,SD)和病情進展(progressive disease,PD)為無近期放療反應?？傆行?(CR+PR)/總例數×100%。

1.3.3 不良反應 參照腫瘤放射治療協作組(RTOG)急性放射性損傷分級標準和常用藥物毒性標準(CTCAE)3.0評估患者3個月內不良反應發生情況,包括惡心嘔吐、昏迷、骨髓抑制、急性放射性神經系統損害及肝功能損傷等[9-10]。

1.3.4 生存情況指標 記錄患者的顱內疾病無進展生存期(progression-free survival,PFS),即確診腦轉移后首次接受放射治療至疾病進展或死亡的時間間隔;總生存期(overall survival,OS),即確認腦轉移至死亡或末次隨訪的時間間隔[11]。

1.4 隨訪方法

于放射治療后1個月和3個月,通過住院復查、門診及電話詢問等方式對所有患者進行隨訪復查,以后每3個月復查1次,1年后視病情調整復查方案。隨訪截至2020年3月31日。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組近期療效比較

SRT組的PD比例低于WBRT組,PR比例及總有效率高于WBRT組,差異均有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者近期療效比較 [例(%)]

2.2 兩組不良反應比較

SRT組惡心嘔吐、昏迷及急性放射性神經系統損害發生率顯著低于WBRT組,差異有統計學意義(P<0.05);兩組骨髓抑制和肝功能損傷發生率差異無統計學意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組患者不良反應比較 [例(%)]

2.3 兩組生存情況比較

至隨訪結束,本組140例患者中134例死亡,6例存活。SRT組的中位OS、PFS分別為14.0(7.5,28.5)、7.5(3.0,21.0)個月,長于WBRT組的6.0(3.5,10.5)、3.0(1.5,5.5)個月,差異均有統計學意義(P=0.032、0.047),見圖1。

圖1 WBRT組與SRT組的OS(1A)、PFS(1B)生存曲線

2.4 影響患者預后的單因素分析結果

通過Log-rank法分析患者生存預后的影響因素,結果顯示:年齡≤60歲、病理類型非腺癌、KPS評分>70分、GPA評分>1.5分、無顱外轉移、腦轉移瘤數目≤3個、腦轉移瘤最大直徑≤2 cm及顱腦放療方式為SRT患者的中位生存時間較長,差異有統計學意義(P<0.05),其他因素差異無統計學意義(P>0.05),見表4。

表4 單因素生存分析 [M(P25,P75)]

2.5 影響患者預后的多因素分析結果

將表4中分析有意義的影響因素納入多因素Cox風險比例回歸模型,結果顯示:GPA評分低、有顱外轉移和顱腦放療方式WBRT均為NSCLC腦轉移患者預后的危險因素(P<0.05),見表5。

表5 多因素Cox風險比例回歸分析

3 討論

研究表明肺癌發生腦轉移后未經治療患者的中位生存時間僅數周,死因通常為顱腦并發癥[12]。因此,及時干預腦轉移對改善患者預后至關重要。目前,放療是治療腫瘤腦轉移的主要方式,其中全腦放療和立體定向放療在臨床廣泛應用。

全腦放療曾是腦轉移的標準治療方案,其目的在于姑息性減輕顱內腫瘤負荷,消滅顱內散播的微小轉移灶[4]。但由于照射范圍較大,全腦劑量無法推加至根治劑量,因而患者生存受益不大。此外,常規的全腦放療是利用正常組織與腫瘤組織對放射線的不同敏感性治療惡性腫瘤,大面積的全腦實質照射也會對正常組織產生損害,造成患者遠期毒性反應,嚴重影響后期生活質量[13]。立體定向放療更適用于病灶較小、轉移數目較少及無法手術治療的某些位置較深的重要功能區轉移灶。伽瑪刀是立體定向放射治療的一種,是以鈷作為放射源的頭部放射外科專用裝置,利用高能射線一次性損毀靶點,其生物學效應與全腦放射治療不同,是通過目標組織內外之間的劑量差來治療腫瘤,目標組織內外存在著突然劑量驟降的過程,因而目標外正常組織接受的放射劑量極低,能夠避免對正常組織的損害[14]。伽瑪刀SRT系統適用于腦部出現單發或多發瘤患者,具有微創、劑量高度集中、治療時間短等優勢,可實現超大劑量小靶區單次照射[7]。對于數量較少的轉移灶,單純WBRT目前已較少使用,有研究表明WBRT聯合SRT對轉移灶<3個和腫瘤最大徑<4 cm的患者效果明顯優于單純WBRT組,能夠將患者中位生存時間由3～6個月延長至11.2個月,但與單純SRT組無顯著差異[14]。另有研究表明WBRT聯合SRT組有更好的腫瘤控制率,但患者的認知功能和生存期顯著低于單純SRT組,因而考慮到患者的生存質量,單純SRT治療是更好的選擇[15]。

本研究對比WBRT和伽馬刀SRT的治療效果,發現SRT組的近期總有效率顯著高于WBRT組,且患者惡心嘔吐、昏迷及急性放射性神經系統損害等不良反應的發生率均明顯降低。NSCLC屬中度放射敏感腫瘤,分為富氧細胞和乏氧細胞,其中常規劑量即可殺傷富氧細胞,而乏氧細胞則需高劑量照射[12]。本研究中SRT通過一次性大劑量放療技術能夠達到抑制腫瘤細胞再增殖并保護正常組織的效果,而WBRT輻照面積較大,難以達到高劑量,故療效較差且不良反應發生率更高。本研究還發現SRT組患者中位OS和PFS均高于WBRT組。Tsurugai等[7]研究顯示伽馬刀放射治療后患者平均生存期為9～13.5個月,高于WBRT的3～6個月,本研究與該研究基本一致,進一步表明SRT治療NSCLC腦轉移的優勢。此外,本研究中SRT和WBRT治療的患者OS均高于以往研究,可能與積極的全身治療有關。

NSCLC腦轉移患者的預后受到多種因素影響,研究表明年齡、腫瘤病理類型、腦轉移灶的數目和大小、顱外有無轉移、不當的治療方式等均可能影響患者預后[16]。本研究發現，不同年齡、腫瘤病理類型、KPS評分、GPA評分、腫瘤轉移數目、腫瘤最大徑、顱外轉移情況和顱腦放療方式均能影響患者的中位生存時間。Takamori等[17]研究結果也表明相對年輕、KPS評分較好及無顱外轉移的患者能夠獲得較好的預后。肺癌腦轉移以腺癌最多見,占43%～62%[18]。本研究中患者病理類型也以腺癌為主,腺癌多為浸潤性生長，易出現血行轉移,預后較差,而鱗癌以膨脹性生長為主,多見淋巴道轉移,預后相對較好[19]。KPS評分代表患者機體一般情況,評分低的患者一般預后較差,多數研究顯示KPS≥70分患者的生存期長于KPS<70分的患者[20]。本研究結果還顯示年齡是患者預后的影響因素之一,可能與患者的身體狀況有關,年齡大的患者臨床表現往往更嚴重。轉移腫瘤的大小和數目能夠間接反映腫瘤的惡性程度,腫瘤越大、轉移數目越多,表明腫瘤發展越快,預后也越差[21]。此外,肺癌術后易發生腦轉移,無顱外轉移的NSCLC患者的預后好于有顱外轉移者[20]。GPA評分系統是由Sperduto等[22]建立的一種新的肺癌腦轉移患者預后評分系統,涵蓋年齡、腦轉移數目、KPS評分及顱外轉移等因素,其評分越高,提示預后越好。本研究的Cox比例風險回歸分析提示GPA評分低、合并顱外轉移以及顱腦放療方式WBRT均為NSCLC腦轉移患者預后的危險因素。

綜上所述,對NSCLC腦轉移患者行伽馬刀立體定向放療是一種有效手段,可延長患者生存期,減少不良反應,值得推廣。此外,顱腦放療方式對腦轉移患者預后有明顯影響,對于存在其他有利預后因素的腦轉移患者,積極給予伽馬刀立體定向放療可能會有更好的臨床療效。