環孢素聯合低分子量肝素鈣及壽胎丸加減治療原因不明復發性流產可行性分析*

陳莉莉 崔英 陳曉勇 陳瑾 祝佩

（江西省婦幼保健院中醫科 南昌330006）

復發性流產（Recurrent Spontaneous Abortion,RSA）是指與同一配偶連續2 次或2 次以上妊娠24周前的胎兒丟失。 RSA 發病機制較為復雜，大多數患者可能有內分泌、遺傳、生殖道解剖結構異常、免疫或生殖道感染等問題，除此之外，仍有約50%的患者病因不明， 稱為不明原因復發性流產（Unexplained Recurrent Spontaneous Aboaion,URSA）[1]。 本研究選取江西省婦幼保健院診治的不明原因復發性流產患者為研究對象，探討了環孢素聯合低分子肝素鈣配合壽胎丸治療URSA 患者的效果。 現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例均來自2017 年2 月～2019 年7 月江西省婦幼保健院中醫科門診，共60 例，隨機分為治療組、對照組各30 例，年齡21～35 歲，孕周4～5 周。兩組患者年齡、病情、病程等資料相比較，差異無統計學意義，P＞0.05，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照《婦產科學》[2]復發性流產診斷標準，連續2 次或2 次以上自然流產史，有或無陰道出血、小腹墜痛或腰酸脹痛，有停經史，血人絨毛膜促性腺激素（HCG）陽性；婦科檢查：宮口未開，無宮頸贅生物。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《中西醫結合婦產科學》[3]有關內容制定，符合腎虛型滑胎診斷。 主癥：連續2 次或2 次以上自然流產史，有或無陰道出血、小腹墜痛或腰酸脹痛；次癥：經行下腹脹痛拒按；性欲減退；頭暈，耳鳴。舌脈：舌淡暗，苔薄白，脈細。中醫癥狀積分：（1）陰道出血。 出血時間（輕≤5 d，1 分；中6～9 d，2 分；重＞10 d，3 分）；出血量（輕，時有時無，1 分；中，淋漓不盡，量少，2 分；重，持續不斷，需要墊紙，3 分）。（2）小腹疼痛。 輕，小腹墜脹不適，時有時無，1 分；中，小腹墜脹不適，持續存在，2 分；重，小腹疼痛，持續存在，3 分。（3）腰痛。 輕，腰脹不適，時有時無，2 分；中，腰脹不適，持續存在，4 分；重，腰酸脹痛，持續存在，6 分。（4）心煩少寐。 輕，時有時無，2 分；中，持續存在，4 分；重，夜寐難安，6 分。（5）神疲。 輕，時有時無，2 分；中，持續存在，4 分；重，懶于行走，6 分。（6）頭暈耳鳴。輕，偶有出現，1 分；中，持時有時無，2 分；重，頻繁出現，3 分。（7）夜尿頻多。輕，夜寐2 次，1 分；中，夜寐3 次，2 分；重，夜寐4次，3 分。 以上積分0～12 分為輕度，13～25 分為中度，26～33 分為重度。

1.3 排除標準 不符合上述診斷標準；合并有心腦血管、肝、腎和造血系統等原發性疾病；合并精神病；近3 個月服用過影響生殖、內分泌功能的藥物。

1.4 治療方法

1.4.1 治療組 患者于孕4～5 周發現懷孕時開始使用環孢素軟膠囊（國藥準字H20055400），50 mg/次，每8 小時口服1 次，在患者服藥期間每周監測體內血環孢素A（Cyclosporin A, CsA）濃度，血藥濃度控制在50～500 ng/ml。維持藥物濃度，每月檢查淋巴細胞血液，B 超見心管搏動后停用環孢素。并于發現懷孕起聯合使用注射用低分子肝素鈣（國藥準字H10980166）5 000 U 皮下注射，1 次/d， 注射低分子肝素鈣期間每周進行1 次血常規、凝血四項、肝腎功能、 環孢素A 血藥濃度檢查， 依據孕婦的HCG 水平、D-二聚體水平、環孢素A 血藥濃度及肝腎功能情況調整用藥，當患者妊娠期超過上次流產半月后停用肝素，聯合使用壽胎丸加減：續斷10 g、菟絲子20 g、桑寄生10 g、阿膠10 g。偏腎陽虛者加巴戟天、艾葉；偏腎陰虛加旱蓮草、女貞子；氣血虛弱者加黃芪、黨參、白術、白芍；血熱者加黃芩、梔子、牡丹皮；血瘀者用當歸、丹參、蒲黃炭、三七；陰道出血者加仙鶴草、藕節炭、地榆炭等。

1.4.2 對照組 發現懷孕起使用低分子肝素鈣，使用方法及檢查項同治療組； 當患者妊娠期超過上次流產半月后停止肝素，聯合使用壽胎丸加減，加減同治療組。

1.5 觀察指標 觀察比較兩組臨床療效，治療前后臨床癥狀積分，HCG 水平和妊娠結局。 兩組患者分別于治療前后次日清晨空腹抽取靜脈血8 ml，其中4 ml 用于檢測T 淋巴細胞亞群， 另外4 ml 用于測定HCG。 療效標準采用《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]先兆流產的綜合療效判定標準，痊愈：治療5 d 后陰道出血止，下腹痛、腰酸等癥狀消失，B 超顯示胚胎與孕周相符，孕12 周胎兒發育正常；顯效：治療7 d后陰道出血止，下腹痛及腰酸等癥狀明顯減輕，B 超顯示胚胎與孕周相符， 孕12 周時胎兒發育正常；有效：治療10 d 后陰道出血止，下腹痛及腰酸等癥狀有所減輕，B 超顯示胚胎與孕周相符；無效：治療10 d 后仍有陰道出血， 下腹痛及腰酸等癥狀無減輕或加重，B 超檢查顯示胚胎發育不良或胚胎停育。總有效=治愈+顯效+有效。

1.6 統計學處理 數據處理采用SPSS22.0 統計學軟件，計數資料以%表示，采用χ2檢驗，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 治療組總有效率為90.00%，高于對照組的70.00%，差異有統計學意義，P＜0.05。 見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組妊娠結局比較 治療后，治療組妊娠成功率為83.33%，高于對照組的56.67%，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組妊娠結局比較[例（%）]

2.3 兩組治療前后中醫癥狀積分比較 治療后，治療組與對照組中醫臨床癥狀總積分值與治療前相比較，均有明顯下降，治療組總積分值低于對照組，兩組比較有顯著性差異，P＜0.05。 見表3。

表3 兩組治療前后中醫臨床癥狀總積分比較（分，±s）

表3 兩組治療前后中醫臨床癥狀總積分比較（分，±s）

組別 n 治療前 治療后治療組對照組30 30 t P 20.33±4.79 21.13±5.72 0.587 3 0.559 3 14.97±3.27 18.00±4.21 3.113 3 0.002 9

2.4 兩組治療前后CD4+/CD8+值比較 治療組治療前后CD4+/CD8+值相比較有極顯著性差異，P＜0.01；對照組治療前后比較有顯著性差異，P＜0.05。組間比較差異顯著，P＜0.05。 見表4。

表4 兩組治療前后CD4+/CD8+值比較（±s）

表4 兩組治療前后CD4+/CD8+值比較（±s）

組別 n治療組對照組P 30 30治療前 治療后 t P 1.15±0.24 1.25±0.31 0.168 0.97±0.23 1.11±0.20 0.015 2.966 2.079 0.004 0.042

2.5 兩組HCG 水平比較 經過治療， 兩組激素水平都得到較為明顯的提升，P＜0.05；治療后3 個時間點的指標值與治療前相比較，差異均有統計學意義，且治療組指標值顯著高于對照組，P＜0.05。 見表5。

表5 兩組HCG 水平比較（mIU/ml，±s）

表5 兩組HCG 水平比較（mIU/ml，±s）

注：與對照組相比較，*P＜0.05。

組別 n 治療前 治療1 周 治療2 周 治療3 周治療組對照組30 30 t P 758.23±136.04 755.17±127.85 0.089 0.929 8 184.23±1 320.73*7 568.03±939.45 2.082 0.041 43 722.23±13 883.00*36 870.10±10 219.00 2.177 0.033 92 619.90±15 327.00*84 347.63±12 099.00 2.320 0.024

3 討論

復發性流產的發病率為1%～3%[5]，引起復發性流產的危險因素包括遺傳、內分泌、生殖道感染、生殖道解剖結構異常、易栓癥、免疫疾病和男方問題等， 患者往往因不明原因復發性流產產生巨大的心理壓力[6]。

母體免疫系統會對來源于父系的一半遺傳物質的胎兒抗原發生免疫識別，不明原因復發性流產是母體免疫耐受微環境失常導致[7]。 近年來有研究發現URSA 與免疫耐受異常有密切關系，一部分患者表現為炎性因子過度表達與外周免疫細胞的過度活化[8～9]。T 淋巴細胞亞群能夠維持機體內環境的穩定，對維持母胎耐受起重要作用。 其中CD4+細胞是輔助性T 淋巴細胞，能增強免疫反應，CD8+細胞是細胞毒性T 淋巴細胞，則起抑制作用。CD4+/CD8+比值在免疫活動低下的疾病中偏低，而在免疫活動活躍的疾病中是偏高的，如器官移植后排斥和自身免疫性疾病[10]。在本研究中，治療后治療組CD4+/CD8+值明顯下降，且低于對照組，母體排斥胎兒的免疫反應加強是由于在URSA 患者體內介導細胞免疫的CD4+細胞增多。由于人體免疫功能紊亂較難恢復正常， 而服用CsA 可以改變患者體內T 細胞亞群，從而有利于患者妊娠。 CsA 在母-胎免疫調節中可能起雙重調節作用，早孕期給予有效劑量的CsA 能夠促進滋養細胞生長，改變滋養細胞形態，促進細胞滋養細胞生長及增強侵襲力，又可抑制妊娠失敗中母體對胚胎抗原的免疫排斥，成為治療反復自然流產的有效藥物[11]。Groth K 等[12]發現CsA 可促進滋養層細胞的生長，改善細胞形態，增強滋養層細胞侵襲力。 鄭加永等[13]發現妊娠過程中母體的免疫系統會對胚胎這種母體的異體移植物進行識別，而T 淋巴細胞屬于人體外周血中相對重要的免疫細胞，在URSA 患者中數量、功能等均會發生明顯變化，參與母體免疫耐受環境形成的整個過程。

為防止產婦產后出血，并快速止血，孕婦會表現為高凝狀態，如機體內促凝血因子水平升高，而抗凝因子水平下降，這是機體出于自身保護的生理機制，一般無須治療[14]。但諸如遺傳、高齡、高血壓、感染等合并癥病理因素出現時便會導致孕婦出現易栓癥。低分子肝素鈣（Low Molecular Weight Hepafin Calcium, LMWHC） 是20 世紀70 年代發展起來的新型抗凝藥物，具有改善微循環的作用，可防止血栓形成，對于抗心磷脂抗體導致的血栓形成、胚胎缺血缺氧、 胎盤微循環阻塞具有明顯的作用。 低分子肝素鈣還能抑制補體活性， 對細胞的侵襲力及促進胚胎發育有一定的影響[15]。 低分子肝素鈣可阻斷血小板的黏附與聚集，對血管新生起到有效的調控作用，并促進患者血管壁通透性的增加。 除此之外， 低分子肝素鈣會抑制滋養細胞凋亡， 實現對滋養細胞增殖的調節，促進胎兒發育。

中醫將復發性流產稱為“滑胎”，歸于“墮胎、小產”的范疇。 中醫認為，滑胎多與先天不足、勞傷太過、情志所傷等有關。 臨床應采取“以預防為主，防治結合”的措施，堅持補腎健脾、調養氣血、固養胎元的原則。 當陰道出血及腹痛癥狀消失， 才可停藥觀察。 壽胎丸為清代張錫純治療滑胎之經驗方， 基本方為：續斷10 g、菟絲子20 g、桑寄生10 g、阿膠10 g。 菟絲子補腎精、固胎元為君；桑寄生、續斷可補肝腎、強筋骨為臣；阿膠能補血止血安胎為佐使[16]；諸藥合用可補腎養血、固攝安胎。 腎陽虛者加巴戟天補腎陽，強筋骨，艾葉溫經止血，散寒止痛；腎陰虛者加女貞子、旱蓮草補益肝腎，滋陰止血；氣血虛弱者加黨參、黃芪、白術、白芍健脾益氣，養胎載胎；血熱者可用黃芩清熱安胎，梔子瀉火除煩，牡丹皮清熱涼血；血瘀者可加當歸補血活血，丹參活血化瘀，蒲黃炭、三七化瘀止血；陰道出血者加仙鶴草、藕節炭收斂止血，側柏炭、地榆炭涼血止血。 現代藥理研究表明，菟絲子可抑制子宮平滑肌收縮，有利于增強體液免疫，提高造血功能[17]；續斷能對子宮平滑肌收縮起到抑制作用；阿膠中含有糖類化合物，有利于患者骨髓造血功能的提高[18]。研究表明，補腎類中藥通過改善子宮內膜的容受性、厚度、形態，增強母體保護性免疫功能等多種途徑，可起到預防流產、利于妊娠維持、提高妊娠率的療效[19～20]。

本課題通過觀察發現，運用環孢素聯合低分子量肝素鈣及壽胎丸加減治療原因不明復發性流產，總有效率可達90%， 取得了較為滿意的臨床療效，患者的免疫細胞、HCG 水平、 妊娠結局經治療后均有明顯改善，臨床癥狀改善明顯。 綜上所述，用環孢素聯合低分子量肝素鈣及壽胎丸的方法以補腎健脾、調養氣血、固養胎元達到良好的臨床治療效果。早孕期服用環孢素可刺激絨毛滋養細胞的生長，加強其侵襲力，能更好地改善妊娠結局，降低流產率，再聯合低分子量肝素鈣及中藥壽胎丸加減，中西醫結合治療復發性流產療效顯著，值得臨床推廣。