冠心舒通膠囊對急性ST段抬高型心肌梗死急診介入術后微循環功能以及預后的影響

陳亞南 郭秋紅 姜濤 馮雁 秦雷

開封市中心醫院1心內科，2超聲室（河南開封475000）；3開封市中醫院心內科（河南開封475000）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是威脅人類健康的最主要的心血管疾病之一。急性ST 段抬高型心肌梗死（acute ST? segment eleva?tion myocardial infarction，STEMI）作為AMI 最重要的組成部分，及時、成功的再灌注治療尤為重要。目前急診經皮冠狀動脈介入治療技術（percutane?ous coronary intervention，PCI）是開通罪犯血管的主要方法。可是即便及時開通罪犯血管，由于微循環功能障礙（coronary microvascular dysfunction，CMD）仍有部分患者心肌細胞未得到有效的再灌注，這就是所謂的“無復流”或“慢血流”現象，可致梗死面積進一步增大，心臟擴大、心肌重塑、心衰、惡性心律失常、住院病死率等明顯升高。故尋找改善微循環的藥物是重中之重。

臨床上改善微循環藥物包括：β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑、前列地爾、尼可地爾等［1-2］，若合并出血、心動過緩、血壓低等因素會限制上述西藥應用；祖國醫藥博大精深，但是國內并未發現改善微循環的相關中藥研究，國外更無此方面的報道。

冠心舒通膠囊內含廣棗、丹參、丁香、冰片、天竺黃五味中藥，具有活血化瘀、通經活絡、行氣止痛等作用，用于治療胸悶胸痛、冠心病等已有10 余年。國內研究主要涉及藥物活性成分［3-4］，并集中在治療心絞痛、改善心功能、心肌能量代謝、心肌梗死、調脂［5-6］等臨床研究，并未發現冠心舒通膠囊對微循環功能研究以及相關預后的影響，國外亦無此方面的報道。

本文探討冠心舒通膠囊對STEMI 急診PCI 術后微循環功能；同時探索該藥物和患者預后的關系，并首次試圖尋找反映預后的微循環指標，更好的服務于臨床，規避不良事件產生。

1 資料和方法

1.1 研究對象選擇2018年12月至2020年1月在開封市中心醫院胸痛中心首次診斷STEMI 且行急診PCI 治療的患者210 例。納入標準：AMI 診斷標準依據AMI 全球第四次通用定義［7］。STEMI 發病時間＜48 h，心電圖表現為2 個以上相鄰導聯ST段抬高≥1 mm，或者新發生完全性左束支傳導阻滯（LBBB）患者；急診PCI 治療包括以下：冠狀動脈支架植入術和（或）球囊擴張術和（或）血栓抽吸術。排除標準：心源性休克、臨床不穩定的心力衰竭、惡性心律失常、陳舊性心肌梗死、心臟瓣膜病、妊娠、哺乳期婦女、惡性腫瘤、血液系統疾病、經胸聲窗模糊者。本研究經開封市中心醫院倫理委員會審核批準，納入者均知情同意并且自愿參加。

1.2 方法

1.2.1 分組及定義210 例患者分兩組（采用隨機數字表法），常規藥物組（n=112）給予急性心肌梗死標準化治療，冠心舒通組（n=98）在標準化治療基礎上加用冠心舒通膠囊（陜西步長制藥；3 粒/tid）。AMI 標準化藥物治療（排除禁忌癥），包括拜阿斯匹林、P2Y12 受體拮抗劑（氯吡格雷/替格瑞洛）、β受體阻劑劑、他汀類、鹽酸替羅非班（遠大醫藥）等［8］。多支血管病變是除了罪犯血管之外，至少1 支冠狀動脈血管狹窄程度＞50%。應用TIMI分級（0 ～3 級）來判斷梗死相關血管介入前、后冠脈血流。成功PCI 定義為罪犯血管血流TIMI 3 級或者罪犯血管殘余狹窄＜20%［9］。

1.2.2 心臟超聲檢查選擇PHILIPS IE33 心臟超聲儀對PCI術后、1年隨訪分別行心臟超聲及心肌聲學造影（myocardial contrast echocardiography，MCE）檢查。超聲圖像以及數據上傳至Xcelera 系統脫機分析處理數據。測量左室舒張末容積（left ven?tricular end diastolic volume，LVEDV），左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF；Simpson法）。依據美國超聲心動圖協會規定［10］，左室長軸分為16 段心肌。心肌聲學造影（MCE）依據每段心肌造影劑充盈程度進行評分，1 分：心肌組織均勻、明顯灌注；2 分：心肌組織輕度或者不均勻灌注；3 分：心肌組織灌注缺損。造影劑評分指數（con?trast score index，CSI）=每段分數之和/總段數［11］。

1.2.3 血液指標收集患者肌鈣蛋白I（CTnI 峰值）、次日NT?ProBNP、C?反應蛋白（CRP）以及低密度脂蛋白（LDL）等指標。

1.2.4 隨訪出院1年隨訪是否規律服藥，是否發生不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）。MACE 事件主要包括：全因性死亡、心肌再梗死、心力衰竭、惡性心律失常、反復心絞痛或者因任何心臟癥狀而住院。

1.3 統計學方法用SPSS 13.0統計軟件進行分析，計量資料用均數±標準差表示，兩組間比較符合正態分布且方差齊采用兩獨立樣本t檢驗，計數資料用百分比表示，兩組間比較采用χ2檢驗，比較兩組MACE 事件構成差異性采用Pearson χ2檢驗，用多因素logistic 回歸分析各個變量和MACE 事件的相關性。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較兩組患者在年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、是否吸煙、多支血管病變、CK?MB 峰值、門球時間（D?B 時間）、是否前壁心肌梗死、術前TIMI 分級以及隨訪口服藥物等方面差異均無統計學意義。見表1。

2.2 超聲數據比較

2.2.1 兩組LVEDV 水平比較結果冠心舒通組、常規藥物組在入院LVEDV 水平方面差異無統計學意義［（110.29 ± 16.46）vs.（108.10 ± 14.45），P=0.77］，但是隨訪發現常規藥物組LVEDV 水平高于冠心舒通組差異有統計學意義［（120.09±11.85）vs.（106.57±12.50），P=0.034］。見表2。

2.2.2 兩組LVEF 水平比較結果冠心舒通組、常規藥物組在入院LVEF 水平方面差異無統計學意義［（49.73 ± 6.47）vs.（50.91 ± 3.78），P= 0.607］，但是隨訪發現冠心舒通組LVEF 水平高于常規藥物組，差異有統計學意義［（58.55±8.04）vs.（52.00±6.23），P=0.045］，見表2。

表1 兩組患者一般資料的比較Tab.1 Comparison of the general data between two groups例（%）

2.2.3 兩組CSI 水平比較結果冠心舒通組、常規藥物組在入院CSI 水平方面差異無統計學意義［（1.63 ± 0.36）vs.（1.60 ± 0.32），P= 0.808］，但是隨訪發現常規藥物組CSI 水平高于冠心舒通組，差異有統計學意義［（1.48±0.22）vs.（1.31±0.23），P=0.039］；冠心舒通組隨訪CSI水平較入院明顯降低（P=0.016），而常規藥物組隨訪CSI較入院CSI水平有降低趨勢，但是差異無統計學意義（P=0.155），見表2。

2.3 回歸分析結果單因素分析顯示MACE 事件和年齡、發病至導絲通過時間、多支血管病變、CTnI 峰值、NT?ProBNP、入院LVEF、入院CSI 以及隨訪CSI等指標相關（P＜0.05）；多因素logistic回歸分析結果提示隨訪CSI 水平（HR= 4.21，95%CI：0.59～17.80）是發生MACE 獨立危險因素（P= 0.040），而非入院CSI 水平。見表3。

2.4 隨訪結果1年隨訪冠脈舒通組共14 例發生MACE 事件（14.3%），常規藥物組29 例發生MACE事件（25.9%），差異有統計學意義（χ2= 4.17，P=0.041）。

表2 兩組LVEDV、LVEF、CSI 隨時間變化表Tab.2 Comparison of LVEDV，LVEF，CSI levels with time of two groups ±s

表2 兩組LVEDV、LVEF、CSI 隨時間變化表Tab.2 Comparison of LVEDV，LVEF，CSI levels with time of two groups ±s

組別冠心舒通組常規藥物組P 值LVEDV（mL）入院110.29±16.46 108.10±14.45 0.770隨訪106.57±12.50 120.09±11.85 0.034 P 值0.643 0.046 LVEF（%）入院49.73±6.47 50.91±3.78 0.607隨訪58.55±8.04 52.00±6.23 0.045 P 值0.010 0.626 CSI入院1.63±0.36 1.60±0.32 0.808隨訪1.31±0.23 1.48±0.22 0.039 P 值0.016 0.155

表3 影響MACE 事件的單因素、多因素logistic 回歸分析Tab.3 Univariate and multivariate logistic regression analyses of the predictors of MACE

3 討論

中醫把CMD 的病機歸因于心絡受損、血瘀阻絡、冠脈微循環類似中醫理論中的心絡，當氣血推動無力、心絡失養而受損、血瘀內結阻于心絡時CMD 隨之發生［12-13］。西醫認為CMD 的主要機制包括：血管內皮損傷、血管平滑肌功能異常，機械性壓迫、冠脈微栓塞以及缺血再灌注導致細胞腫脹，鈣超載等［14-16］。

臨床評估微循環的指標包括TIMI 心肌灌注分級、心肌灌注呈色分級、校正的TIMI 幀頻計數、PET?CT、動態CT 心肌灌注顯像以及MCE 等［17-19］，而其中大部分檢查為侵入性且價格昂貴；而MCE為評估心肌微循環的一種常用方法，簡單經濟，非侵入性、床旁即可操作。故本研究采用MCE 定性CSI 水平評估心肌微循環功能。

該研究顯示：兩組患者在入院CSI 水平方面無差異，而1年隨訪卻發現常規治療組CSI 水平高于冠心舒通組，故冠心舒通膠囊可以明顯降低患者CSI 水平，改善心肌微循環功能。現代藥理學研究證明冠心舒通膠囊包含384 種化合物，獲得相關靶點282 個，32 個潛在靶點和冠心病相關，其中16 種活性成分，最主要的原兒茶酸，隱丹參酮，丁子香酚和冰片等12 種潛在活性化合物具有抗炎，抗氧化，抑制心肌缺血損傷鈣超載和抗細胞凋亡的作用，由此可知冠心舒通膠囊是通過多種活性成分作用于多靶點發揮上述作用，從而保護心肌細胞［3-4，20］。本研究結果和現代藥理學研究不謀而合，從不同方面共同反映冠心舒通膠囊可以改善微循環的作用。此外，冠心舒通膠囊還可以通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和一氧化氮途徑抑制腫瘤壞死因子?α誘導的內皮功能障礙，發揮保護血管內皮細胞的作用。從而針對冠心舒通膠囊微循環障礙的機制發揮作用，起到改善循環的作用。

1年隨訪結果顯示冠心舒通組LVEDV 水平有所降低，而常規藥物組EDV 水平反而升高；臨床上LVEDV 增加≥20%定義為左室重塑［20-21］，該研究顯示冠心舒通組較常規藥物組LVEDV 水平降低，間接提示冠心舒通膠囊可以抑制心肌細胞重塑，而既往研究只顯示冠心舒通膠囊可以改善心功能，并未提出它改善心肌重塑，而本文首次提出冠心舒通膠囊可以抑制心肌細胞重塑。

冠心舒通組1年隨訪LVEF 水平較入院時明顯升高，差異有統計學意義；而對照組有升高趨勢［（50.91±3.78）vs.（52.00±6.23），P=0.626］，但是差異卻沒有統計學意義。LVEF明顯升高提示冠心舒通組可以改善心功能，用于治療心衰患者，這和既往研究結果相吻合。

1年隨訪發現冠心舒通組發生MACE 事件約14（14.3%），而常規藥物組為29（25.9%，P=0.041），提示冠心舒通膠囊可以降低MACE 事件發生。其降低MACE 事件發生的主要原因考慮和改善微循環功能、改善心功能、抑制心肌重塑等相關。同時多因素邏輯回歸結果提示隨訪CSI 水平，而非入院CSI、LVEF 等因素和MACE 相關，為預測MACE事件發生獨立的危險因素。該研究首次提出隨訪CSI 水平可以預測急性心肌梗死急診PCI 術后MACE 事件發生。

本研究利用心肌聲學造影方法，首次提出冠心舒通膠囊可以抑制心肌重塑，改善冠脈微循環功能，改善患者預后。但是本研究同樣存在不足之處：（1）本研究樣本量偏小，單中心研究，對患者隨訪時間較短。（2）本研究CSI 結果為定性研究，未開展定量研究，下一步可以利用MCE 開展精確的定量研究，如冠脈血流儲備等。（3）本研究對象僅為STEMI 急診PCI 術后，最終研究結果能否擴展到非ST 抬高型心肌梗死患者，有待于進一步研究。（4）本研究對心功能的評估只限于收縮功能，可進一步評估心肌微循環和舒張功能之間的關系。（5）本研究未進一步尋找隨訪CSI 水平反映預后的cutoff 值，并未進一步驗證其敏感性以及特異性。

綜上，冠心舒通膠囊可以改善STEMI 患者急診PCI 術后心肌微循環，改善心功能，抑制心肌重塑，并通過上述作用降低MACE 事件發生，隨訪CSI 水平是發生MACE 事件的獨立危險因素，可以更準確的評估患者的預后，更好服務于臨床，規避不良心血管事件發生。