依折麥布與辛伐他汀聯用對空腹血糖受損合并高膽固醇血癥患者糖脂代謝的影響*

劉廷容,楊景濤,蔣薇薇,佘 強

(1.重慶市渝北區人民醫院心內科 401120;2.重慶醫科大學附屬第二醫院心血管內科 400010)

他汀類藥物是目前使用比較廣泛的一類調脂藥物，近年來其引起新發糖尿病的風險越來越受到人們關注。依折麥布作為選擇性膽固醇吸收抑制劑，其在發揮降脂作用的同時可以改善胰島β細胞分泌，降低血糖和提高胰島素敏感性。本研究擬以空腹血糖受損(IFG)合并高膽固醇血癥患者為研究人群，通過依折麥布聯合辛伐他汀治療，觀察治療后血脂、血糖變化情況，探討此方案是否可延緩甚至阻止目標人群進展為糖尿病。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1-11月在重慶市渝北區人民醫院住院及門診就診的IFG[合并高膽固醇血癥，空腹血糖(FBG)6.1～<7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h PG)<7.8 mmol/L]患者228例。排除2周內使用過任一降脂類藥物，有糖尿病家族史，患有高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病、急性心肌梗死、急性感染、惡性腫瘤、嚴重心肝腎功能不全的患者。本研究通過重慶市渝北區人民醫院倫理委員會審核，并簽署患者知情同意書。根據數字表法將患者隨機分為3組：A組(n=76)、B組(n=76)及C組(n=76)，A組男39例，女37例，平均年齡(53.7±3.2)歲；B組男38例，女38例，平均年齡(53.0±3.3)歲；C組男37例，女39例，平均年齡(52.9±3.1)歲，3組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

A組晚間定時服用辛伐他汀(舒降之，20 mg)，B組服用依折麥布片(益適純，10 mg)，C組服用辛伐他汀20 mg聯合依折麥布片10 mg，入組時及治療12個月后測量血總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、FBG、2 h PG及糖化血紅蛋白(HbA1c)等指標。比較3種治療方案對IFG合并高膽固醇血癥患者血脂血糖代謝的影響。

1.3 統計學處理

2 結 果

入組時各組TC、LDL-C、FBG、2 h PG、HbA1c水平差異無統計學意義(均P>0.05)，見表1。與治療前比較，各組治療后TC和LDL-C水平均下降，差異有統計學意義(均P<0.01)；C組下降比A、B組明顯(均P<0.01)，A、B組間差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，各組治療后FBG、2 h PG和HbA1c水平差異無統計學意義(均P>0．05)，治療后各組間FBG、2 h PG和HbA1c水平比較差異無統計學意義(均P>0．05)，但A組FBG略高于B組和C組。

表1 各組TC、LDL-C、FBG、2 h PG、HbA1c 水平比較

3 討 論

最新研究顯示，全球范圍死于心臟病、腦卒中、糖尿病和高血壓病(統稱為心臟代謝疾病)的人數逐年增加，心臟代謝疾病防控也成為全球可預防死亡的主要工作方向[1]。所有的前瞻性研究、隨機臨床試驗和孟德爾遺傳隨機研究結果都一致表明，升高的LDL-C是誘發心臟代謝疾病的一個主要因素[2]。

從血糖正常發展為2型糖尿病要經歷一個階段，即糖尿病前期。糖尿病前期被定義為血糖濃度高于正常，但低于糖尿病診斷閾值，是進展為糖尿病的高危階段，該階段可不伴有功能損害，且可無癥狀，IFG是其中一種類型，IFG人群進展為2型糖尿病的風險遠遠高于普通人群[3-4]。

他汀類藥物在膽固醇管理中擁有舉足輕重的地位，隨著他汀的廣泛使用，其致新發糖尿病的風險越來越引起研究者們的關注。早期研究中，ISHIKAWA等[5]的實驗表明，應用大劑量脂溶性他汀后隨小鼠血糖降低引起胰島素分泌減少。之后相關研究層出不窮，CULVER等[6]通過對153 840人進行跟蹤隨訪得出結論，糖尿病風險增加與他汀類藥物的使用相關，該效應在所有類型的他汀類藥物中均能觀察到；最近，KO等[7]發現，隨著他汀類藥物使用時間的延長，糖尿病的風險增加，并且高強度他汀類藥物治療，新發糖尿病風險也會更高。他汀類藥物影響糖代謝可能與以下機制有關：(1)增加人肝細胞中葡萄糖的生成，從而增強糖異生[8]；(2)抑制胰島β細胞鈣離子內流[9]；(3)介導脂肪細胞中葡萄糖轉運子-4(GLUT-4)的低表達[10]。2012年2月，美國食品藥品監督管理局(FDA)批準他汀類藥物說明書中安全信息的重要修訂，警告他汀類藥物可能增加新發糖尿病風險并使血糖控制惡化。同年，歐洲藥品管理局針對歐盟上市的他汀類藥物，在其說明書不良反應部分增加了新發糖尿病為常見的不良反應。2013年10月，我國食品藥品監督管理總局向各藥廠提出要求，所有他汀類藥物說明書中需添加他汀類藥物增高血糖和HbA1c水平的說明。

依折麥布是一種新型腸道膽固醇吸收抑制劑，通過抑制膽固醇和植物甾醇在小腸刷狀緣的吸收，減少膽固醇的轉運，從而降低血漿膽固醇水平。臨床研究表明，依折麥布在降低血脂的同時，可以改善2型糖尿病患者的糖代謝紊亂[11]，DEUSHI等[12]通過試驗發現，依折麥布能改善高濃度葡萄糖誘導的β細胞功能障礙，從而對胰島素分泌細胞有益。ZHONG等[13]在糖尿病小鼠模型研究中證實，依折麥布能提高小鼠葡萄糖耐量，恢復胰島素第一時相分泌，保護β細胞的功能。鐘勇等[14]發現依折麥布能夠改善胰島β細胞第一時相分泌，并能通過上調葡萄糖轉運子-2(GLUT-2)、葡萄糖激酶(GCK)的表達，恢復葡萄糖誘導的胰島素分泌，從而降低血糖。劉書宇等[15]發現依折麥布可以明顯調節db/db小鼠體內趨化素和脂聯素(APN)水平，促進胰島素分泌，改善胰島素抵抗程度。綜上所述，依折麥布除具有降脂作用外，亦能夠改善胰島素抵抗及糖代謝紊亂。

本研究通過依折麥布聯合辛伐他汀治療，期望降低IFG人群進展為2型糖尿病的風險，經過12個月隨訪，在治療效果方面，依折麥布聯合辛伐他汀治療較兩者單獨使用更能有效降低TC和LDL-C，符合膽固醇管理中“LDL-C低一些更好”和“低密度脂蛋白原則”的核心理念。在新發糖尿病風險方面，與治療前比較，各組治療后FBG、2 h PG和HbA1c水平無明顯變化，表明辛伐他汀短期治療仍然是比較安全的，其中A組FBG略高于B組和C組，提示聯合治療有可能延緩甚至阻止IFG合并高膽固醇血癥的患者進展為糖尿病，但該理論仍需更大的樣本量及更長的隨訪周期來驗證，這也將是筆者下一階段的工作重點，以期為IFG合并高膽固醇血癥患者帶來調脂方案的新選擇。在臨床工作中要正確看待他汀類藥物，對于心血管疾病高風險人群，他汀類藥物的獲益遠大于新發糖尿病風險，因糖尿病風險避免使用他汀類藥物是不明智的，在臨床診療方案制訂中可以選擇與糖尿病發病相關性低的他汀類藥物，通過使用他汀類藥物高心血管獲益來平衡極少量糖尿病風險的增加。