山東省8 566例新的藥品不良反應報告分析

劉寶生 周秀麗 宮凱凱

摘 要 目的：了解山東省新的藥品不良反應（ADR）發生的現狀及特點，為保障患者用藥安全提供參考。方法：調取2019年10月-2020年3月上報至山東省ADR監測中心自發呈報系統新的ADR報告的相關數據，對報告類型、上報機構、報告人職業和患者性別、年齡、藥物類型、累及器官/系統、臨床表現等情況進行統計分析。結果與結論：共篩選出新的ADR報告8 566例，占有效ADR的10.81%;其中新的一般的ADR有7 961例（占92.94%），新的嚴重的ADR有605例（占7.06%）。新的ADR中，上報機構以醫療機構（占98.42%）為主，報告人職業以醫師（占78.44%）為主;女性（4 860例）略多于男性（3 698例），45歲及以上人群（占70.00%）居多;靜脈滴注（占47.67%）為主要給藥途徑。新的ADR懷疑藥品排名前5位的藥品類別依次為中藥制劑（34.50%）、抗微生物藥物（13.75%）、循環系統用藥（11.41%）、神經系統用藥（6.39%）、血液系統藥物（4.81%），分別涉及517、91、64、53、50個品種，其中左氧氟沙星注射液致新的嚴重的ADR數量最多（24例）。新的一般的ADR主要累及胃腸系統、皮膚及其附件，臨床表現為惡心、嘔吐、皮疹等;新的嚴重的ADR主要造成全身性損害，臨床表現為過敏性休克、胸悶、寒戰等。建議臨床加強對中藥制劑、抗微生物藥物、循環系統用藥等藥物的ADR監測，保障患者臨床用藥安全。

關鍵詞 山東省;新的;藥品不良反應;報告分析;用藥安全

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To investigate the occurrence and characteristics of new adverse drug reactions （ADR） in Shandong province， so as to provide reference for the safety of drug use in the clinic. METHODS： The data of new ADR reports were collected from Spontaneous Reporting System of Shandong ADR Monitoring Center during Oct. 2019 to Mar. 2020. Those reports were analyzed statistically in respects of report types， reporting institution， reporters occupation， gender and age of patients， drug type， organs/systems involved， clinical manifestations. RESULTS & CONCLUSIONS： A total of 8 566 new ADR reports were screened out， accounting for 10.81% of the effective ADRs. Among them， there were 7 961 new and general ADR （92.94%） and 605 new and serious ADRs （7.06%）. For the new ADR， the reporting institutions were mainly medical institutions （98.42%）， and the reporters occupation were mainly doctors （78.44%）. Female （4 860 cases） was slightly more than male （3 698 cases）; most of them were 45 years old and above （70.00%）， and intravenous drip （47.67%） was the main route of administration. The top five ADR suspected drugs were TCM preparations （34.50%）， anti-microbials （13.75%）， circulatory system drugs （11.41%）， nervous system drugs （6.39%） and blood system drugs （4.81%）， involving 517， 91， 64， 53， 50 types， respectively， among which Levofloxacin injection caused the most serious ADR （24 cases）. The new and general ADR mainly involved gastrointestinal system， skin and its appendant; their clinical manifestations were nausea， vomiting， rash， etc. New and serious ADR mainly caused systemic damage; their clinical manifestations were anaphylactic shock， chest tightness and shivering， etc. It is suggested to strengthen the ADR monitoring of TCM preparations， anti-microbials， circulatory system drugs and other drugs， so as to ensure the safety of clinical drug use.

KEYWORDS? ?Shandong province; New; Adverse drug reactions; Report analysis; Safety of drug use

藥品不良反應（ADR）監測工作是藥品上市后安全監管的重要支撐，其目的是及時發現、控制藥品安全風險。根據國家藥品監督管理局發布的數據顯示，我國ADR上報數量從1999年至2019年呈逐年上升趨勢，其中新的和嚴重的ADR一直是ADR監測評價工作的重點內容[1]。為了解山東省新的ADR發生的現狀及特點，筆者對2019年10月-2020年3月上報至山東省ADR監測中心自發呈報系統的新的ADR報告進行數據匯總和分析，旨在為保障患者用藥安全提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

調取2019年10月1日-2020年3月31日山東省ADR監測中心自發呈報系統收集到的新的ADR報告的相關數據，篩選關聯性評價為“肯定”“很可能”“可能”的ADR報告。

1.2 評價標準

2011年7月1日起施行的《藥品不良反應報告和監測管理辦法》[2]對新的ADR、一般的ADR和嚴重的ADR都作了明確的規定，其中新的ADR是指藥品說明書中未載明的ADR;藥品說明書中已有描述，但ADR發生的性質、程度、后果或者頻率與藥品說明書描述不一致或者更嚴重的，按照新的ADR處理;一般的ADR是指嚴重程度為輕、中度的ADR;嚴重的ADR是指可引起以下損害之一的ADR：（1）死亡，（2）危及生命，（3）致癌、致畸、致出生缺陷，（4）導致嚴重的或者永久的人體傷殘或器官損害，（5）導致住院或者住院時間延長，（6）導致其他重要醫學事件，如不進行治療可能出現上述所列情況的ADR。

ADR報告累及器官/系統分類參照《世界衛生組織藥品不良反應術語集》，當同一報告涉及多種臨床表現時，只統計主要臨床表現。

藥品分類統計以國家ADR數據庫的藥品分類方法為基礎，參考《新編藥物學（第17版）》進行分類[3]。不同廠家生產的同一通用名（包括不同劑型）的藥品記為同一品種。

1.3 數據處理

采用Excel 2010軟件和手工檢索方式對納入的新的（包括新的一般的、新的嚴重的）ADR報告的報告類型、上報機構、報告人職業和患者年齡、性別、ADR關聯性及轉歸情況、懷疑藥品的劑型和給藥途徑、懷疑藥品的種類及分布情況、重點監控藥品、ADR累及器官/系統和臨床表現等項目進行統計、分析。

2 結果

2.1 ADR基本信息

2.1.1 ADR報告類型 山東省ADR監測中心2019年10月-2020年3月共收集有效（即填寫完整）ADR報告79 255例，其中新的ADR報告8 566例（占10.81%）。新的ADR報告中，一般的ADR有7 961例（占92.94%）、嚴重的ADR有605例（占7.06%）。

2.1.2 上報機構及報告人職業 8 566例新的ADR報告中，醫療機構共上報8 431例（占98.42%），為新的ADR報告的上報主體;經營企業共上報131例，個人共上報4例，分別占1.53%、0.05%。報告人職業分布為醫師、護士、藥師、監測員及其他。其中，醫師共上報6 719例（占78.44%），為新的ADR報告的上報主體;藥師共上報1 020例，護士共上報667例，監測員共上報6例，其他職業人員（如藥企質管員、醫務科科員）共上報154例，分別占11.91%、7.79%、0.07%、1.80%。

2.2 患者基本情況

8 566例新的ADR報告中，除8例報告未說明性別外，其余8 558例報告中女性4 860例、男性3 698例。新的ADR在不同年齡段均有分布，其中以45歲及以上人群為主，占70.00%，詳見表1。

2.3 ADR關聯性和患者轉歸

8 566例新的ADR報告中，關聯性評價“肯定”的有381例，“很可能”的有1 945例，“可能”的有6 240例，分別占4.45%、22.71%、72.85%。患者治愈的有4 688例，占54.73%;好轉的有3 789例，占44.23%;未好轉的有22例，占0.26%;結果不詳的有67例，占0.78%。

2.4 ADR的給藥途徑

8 566例新的ADR報告涉及的給藥途徑主要包括靜脈滴注4 083例（占47.67%）、口服3 531例（占41.22%）、靜脈注射196例（占2.29%）、肌內注射147例（占1.72%）、局部外用107例（占1.25%）等，詳見表2。

2.5 ADR懷疑藥品類別

8 566例新的ADR報告懷疑藥品共涉及17類、1 158個品種。其中，新的ADR涉及藥品類別排名前5位的依次為中藥制劑（2 955例，占34.50%）、抗微生物藥物（1 178例，占13.75%）、循環系統用藥（977例，占11.41%）、神經系統用藥（547例，占6.39%）、血液系統藥物（412例，占4.81%），分別涉及517、91、64、53、50個品種，詳見表3。

2.6 ADR高頻藥品類別的藥品分布

由表3結果顯示，中藥制劑、抗微生物藥物、循環系統用藥和神經系統用藥導致新的ADR數量較多，所以進一步分析其藥品分布情況。由于中藥制劑說明書中安全性描述不完善，所以本研究對其新的一般的、新的嚴重的ADR的藥品分布進行分析。后3種藥品的說明書安全性描述較完善，所以僅對其新的嚴重的ADR的藥品分布進行分析。

2.6.1 中藥制劑 2 955例中藥制劑的新的ADR報告共涉及517個品種。在新的ADR懷疑藥品類別和數量排名中，中藥制劑均位于首位，其中新的ADR數量排名前5位的藥品依次為連花清瘟膠囊（顆粒）、活血止痛膠囊、銀杏達莫注射液、清開靈注射液（顆粒）、心可舒膠囊（片），分別有120、77、56、42、41例，主要不良臨床表現見表4。

2 955例報告中，新的一般的ADR有2 838例（占96.04%），主要累及器官/系統包括胃腸道系統、皮膚及其附件、神經系統，大部分經及時停藥后均可自愈。新的嚴重的ADR有117例（占3.96%），主要為全身性損害;其懷疑藥品劑型包括注射劑型（69例）、口服劑型（41例）、外用劑型（7例），其中ADR數量排名前5位的藥品依次為參麥注射液（11例）、銀杏達莫注射液（7例）、丹參注射液（6例）、醒腦靜注射液（6例）、血塞通注射液（4例）。

2.6.2 抗微生物藥物 1 178例抗微生物藥物的新的ADR報告共涉及91個品種。在新的ADR懷疑化學藥品中，抗微生物藥物為首位，其ADR數量排名前10位的藥品依次為左氧氟沙星（207例）、頭孢曲松鈉（73例）、阿奇霉素（70例）、克林霉素（67例）、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（56例）、頭孢呋辛（49例）、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（40例）、頭孢唑林鈉（35例）、阿莫西林克拉維酸鉀（32例）、甲硝唑（31例）。

1 178例報告中，新的一般的ADR有1 056例（占89.64%），主要累及器官/系統包括胃腸道系統和神經系統，大部分經及時停藥后均可以自愈。新的嚴重的ADR有122例（占10.36%），主要包括全身性損害、神經系統損害和呼吸系統損害;其藥品劑型包括注射劑型（114例）、口服劑型（7例）、滴眼劑（1例），其中數量排名前5位的藥品依次為左氧氟沙星注射液（24例）、注射用頭孢曲松鈉（15例）、注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（11例）、注射用頭孢呋辛鈉（6例）、注射用阿奇霉素（6例），主要不良臨床表現見表5。

2.6.3 循環系統用藥 977例循環系統用藥的新的ADR報告共涉及64個品種，劑型以注射劑型為主（673例），其次為口服劑型（304例）。致新的ADR數量排名前10位的藥品依次為注射用環磷腺苷葡胺（122例）、硝苯地平片（緩釋片）（87例）、單硝酸異山梨酯注射液（片）（81例）、川芎嗪注射液（63例）、注射用葛根素（62例）、倍他司汀注射液（片）（55例）、七葉皂苷鈉注射液（53例）、己酮可可堿注射液（50例）、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液（36例）、注射用阿魏酸鈉（26例）。

977例報告中，新的一般的ADR有897例（占91.81%），主要累及器官/系統包括胃腸道系統、皮膚及其附件，大部分經及時停藥后均可自愈。新的嚴重的ADR有80例（占8.19%），主要包括全身性損害和心血管系統損害;其懷疑藥品劑型包括注射劑型（67例）、口服劑型（13例），其中數量排名前5位的藥品依次為注射用環磷腺苷葡胺（23例）、川芎嗪注射液（8例）、注射用葛根素（7例）、單硝酸異山梨酯注射液（6例）、注射用倍他司汀（6例），主要不良臨床表現見表6。

2.6.4 神經系統用藥 547例神經系統用藥的新的ADR報告共涉及53個品種，劑型以注射劑型為主（432例），有少量口服制劑（115例）。致新的ADR數量排名前10位的藥品依次為天麻素注射液（97例）、注射用吡拉西坦（67例）、注射用乙酰谷酰胺（61例）、硫辛酸注射液（49例）、胞磷膽堿鈉注射液（片）（41例）、硫酸鎂注射液（36例）、鹽酸氟桂利嗪膠囊（14例）、三磷酸胞苷二鈉注射液（13例）、丁苯酞注射液（膠囊）（11例）、奧氮平片（10例）。

547例報告中，新的一般的ADR有488例（占89.21%），主要累及器官/系統包括胃腸道系統、皮膚及其附件，大部分經及時停藥后均可自愈。新的嚴重的ADR有59例（占10.79%），主要包括全身性損害和神經系統損害;其懷疑藥品劑型包括注射劑型（44例）、口服制劑（15例），其中數量排名前5位的藥品依次為天麻素注射液（10例）、胞磷膽堿鈉注射液（片）（7例）、三磷酸胞苷二鈉注射液（7例）、吡拉西坦注射液（6例）、注射用乙酰谷酰胺（3例），主要不良臨床表現見表7。

3 討論

3.1 ADR基本情況分析

在8 566例新的ADR報告中，上報機構以醫療機構為主，報告人職業以醫師為主，新的一般的為主要類型，大多數ADR雖經停藥后無需特殊處理即可自愈，但會在一定程度上影響患者的用藥依從性。總的來看，發生新的ADR的女性患者略多于男性。有研究指出，藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄這4個過程均有顯著的性別差異，這可能是女性ADR例數多于男性的原因之一[4]。本研究發現，各年齡段患者均可能發生新的ADR，其中45～64歲年齡段發生例數最多，其次為65歲及以上年齡段，這可能與中老年人臟器結構及生理功能衰退，從而導致藥物代謝及機體對藥物的反應性等發生變化有關[5-6]。在給藥途徑分布的分析中，筆者發現靜脈滴注及口服為導致新的ADR的主要給藥途徑，與國家藥品監督管理局發布的2019年度國家ADR監測年度報告基本相符[1]。但與以往相關報道[1，7]不同的是，本研究發現中藥制劑為導致新的ADR的主要藥品，其次為抗微生物藥物。筆者查看中藥制劑的藥品說明書發現，其ADR及禁忌證等安全性描述較少，臨床使用時可供醫師參考的資料有限，這可能是該類制劑易誘發藥品說明書中未記載的ADR的原因之一[8]。建議在使用中藥制劑時，藥師一定要做好用藥監護與用藥教育，尤其在使用中藥注射劑時，嚴禁其與其它藥物配伍使用，一旦發生ADR應及時停藥并根據癥狀嚴重程度給予對癥處理;此外，建議中藥制劑生產企業根據上市后的安全性再評價結果及時補充ADR和禁忌證等相關安全數據，完善藥品說明書，促進中藥制劑的安全使用。

3.2 中藥制劑致ADR分析

從新的ADR數量排序來看，前5位中藥制劑主要為清熱解毒類和活血化瘀類，以口服劑型為主，其中連花清瘟膠囊（顆粒）引發新的ADR占比最高，該藥主要用于治療流行性感冒（屬熱毒襲肺證），是呼吸系統疾病治療中常用的復方制劑。本研究數據提取時間集中在冬、春季節，是呼吸道疾病的高發期，連花清瘟膠囊（顆粒）用量增加，從而導致其ADR占比也隨之升高。連花清瘟膠囊（顆粒）引發的新的嚴重的ADR較少見，以新的一般的ADR為主要類型，由于其為口服給藥，故胃腸道系統為其ADR主要累及器官/系統。引發新的嚴重的ADR中藥制劑主要為活血化瘀類注射劑，例如參麥注射液、銀杏達莫注射液等，該類藥物成分較復雜且穩定性較差，當其進入血液循環后易引起全身性損害的發生[9]，主要臨床表現為過敏性休克、呼吸困難等。因為過敏性休克大多為速發型，所以建議密切觀察患者給藥后30 min內，尤其是前5 min內的反應，一旦出現過敏性休克相關癥狀應及時停藥并做好急救準備[10-11]。

3.3 抗微生物藥物致ADR分析

抗微生物藥物是ADR監測工作關注的重點[1]。本研究發現，抗微生物藥物致新的ADR的數量次于中藥制劑，位居第2位，但引起新的嚴重的ADR數量卻居首位，且以注射劑型為主。這可能與該類藥物的廣泛應用有關，同時也提示其可能存在不合理使用的現象。其中，引發新的ADR數量最多的藥品是左氧氟沙星，該藥不需皮試，抗菌譜廣且作用強，故應用廣泛[12];左氧氟沙星為濃度依賴型抗菌藥物，其殺菌作用主要取決于峰濃度，目前主要推崇大劑量每日1次或2次給藥，且應用的單劑量有增大的趨勢，這可能會進一步增加其ADR發生率、發生強度以及細菌耐藥率[13]。對于抗微生物藥物臨床使用的不合理現象，需要臨床科室、藥學部門和行政部門共同加強管理，規范抗微生物藥物的使用，避免濫用和不合理使用，以防嚴重ADR的發生。

3.4 循環系統和神經系統用藥致ADR分析

本研究發現，在循環系統和神經系統用藥中引發新的ADR較多的藥品除單硝酸異山梨酯為心血管疾病治療的一線藥物外，其余均為心腦血管相關疾病中常用的輔助用藥，其藥理作用主要為擴張血管、改善微循環及營養神經。新的ADR人群以45歲及以上的中老年人（70.00%）為主，這可能與其廣泛使用擴張血管、改善微循環以及營養神經類藥物有關[14-15]。此外，心血管疾病患者通常聯用多種藥物，聯合用藥雖可有效提高患者的臨床治療效果，但不合理的聯合用藥也會增加ADR的發生風險[16]。循環系統和神經系統用藥中引發新的嚴重的ADR藥品均為注射劑為主，主要造成全身性損害等，臨床表現包括高熱、寒戰、呼吸困難、低血壓等。這無疑增加了基礎疾病較多的老年人的用藥風險。藥師建議在老年患者使用心腦血管輔助治療藥物時，臨床醫師應充分考慮其生理特點，遵循個體化用藥、處方精簡、劑量與給藥途徑適宜等合理用藥原則，同時加強用藥監護力度，減少ADR的發生、保障臨床用藥安全。

綜上所述，2019年10月-2020年3月山東省新的ADR發生特點主要表現為：女性患者略多于男性，45歲及以上者為主要涉及人群，以靜脈滴注為主;新的ADR懷疑藥品以中藥制劑為主，新的嚴重的ADR懷疑藥品以抗微生物藥物為主;新的一般的ADR主要累及胃腸道系統、皮膚及其附件，臨床表現為惡心、嘔吐、皮疹等，新的嚴重的ADR主要造成全身性損害，臨床表現為過敏性休克、胸悶、寒戰等。

參考文獻

[ 1 ] 國家藥品監督管理局.國家藥品不良反應監測年度報告：2019年[EB/OL].（2020-04-13）[2020-09-20]. https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/yjjsh/ypblfytb/20200413094901811.html.

[ 2 ] 衛生部.藥品不良反應報告和監測管理辦法[S/OL].（2011-05-04）[2020-09-20]. http：//www.gov.cn/gongbao/con-tent/2011/content_2004739.htm.

[ 3 ] 陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學[M]. 17版.北京：人民衛生出版社，2011：34-939.

[ 4 ] 牟永曉，曹云超.性別差異對藥物作用影響的研究進展[J].吉林醫藥學院學報，2017，38（1）：69-71.

[ 5 ] CHISAKI Y，AOJI S，YANO Y. Analysis of adverse drug reaction risk in elderly patients using the Japanese adverse drug event repor（JADER）database[J]. Biol Pharm Bull，2017，40（6）：824-829.

[ 6 ] 鄒林珂，閆峻峰，蘭姍，等. 2013-2019年四川省老年患者藥品不良反應的回顧性分析[J].中國藥房，2020，31（22）：2757-2762.

[ 7 ] 徐帆，張云玲.我院2013-2014年151例新的藥品不良反應報告分析[J].中國藥房，2015，26（32）：4510-4512.

[ 8 ] 李上馨.北京市藥品生產企業中藥不良反應數據分析：2009-2013年[D].北京：北京中醫藥大學，2016.

[ 9 ] 靳夢亞，李志遠，曹俊嶺，等. 2016-2019年北京中醫藥大學東方醫院中藥注射劑致藥品不良反應報告分析與探究[J].中國醫院用藥評價與分析，2020，20（8）：1009- 1012.

[10] 朱曉峰，謝天紅. 58例銀杏達莫注射液不良反應分析[J].浙江實用醫學，2014，19（3）：220-221.

[11] 張明，楊洋，葉偉軍，等.參麥注射液致過敏性休克文獻分析[J].中國藥物應用與監測，2019，16（3）：165-167.

[12] 邢鐵清，楊震華，王文娟.鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液引起的不良反應分析[J].中國藥物與臨床，2017，17（6）：916-918.

[13] 金朝輝，樊新星，鐘光德，等.左氧氟沙星不合理應用的危害與建議[J].中國藥房，2007，18（17）：1281-1283.

[14] WINDHABER T，KOULA MI，NTZANI E，et al. Educational strategies to train healthcare professionals across the education continuum on the process of frailty prevention and frailty management：a systematic review[J]. Aging Clin Exp Res，2018，30（12）：1409-1415.

[15] 樊凡，楊翠，王慶松.衰弱與老年心腦血管疾病關系的研究進展[J].中華老年心腦血管病雜志，2019，21（2）：207-210.

[16] 肖劍光.心血管疾病聯合用藥中不良反應以及合理用藥探討[J].心血管病防治知識，2019，9（12）：52-53.

（收稿日期：2020-10-16 修回日期：2021-01-20）

（編輯：鄒麗娟）