阿帕替尼聯合多西他賽治療一線治療失敗非小細胞肺癌療效的Meta分析

王麗娜，趙瑞婧，高穎，劉美芳，李娜苗，張瑩瑩，范亞莉，白潔，李建英

作者單位：1西安市中心醫院呼吸與危重癥科，陜西 西安710003；2延安大學醫學院，陜西 延安716000

臨床上，惡性腫瘤中發病率及死亡率最高的是肺癌，5年生存率低于5%，非小細胞肺癌約占85%以上，也是最常見的組織學類型，接近2/3 的病人在確診時已是晚期，錯失了最佳的治療時機，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南推薦以含鉑類雙藥聯合化療的方案為一線治療方案，但仍出現治療后病情進展或復發。多西他賽屬于紫杉烷類抗腫瘤藥，具有較為廣泛且療效顯著的抗瘤作用，在非小細胞肺癌的治療中應用廣泛，也是臨床上標準的二線化療選擇方案之一，但其單獨使用有效率低且不良反應發生率高；阿帕替尼（商品名：艾坦）是我國自主研發的一種新型口服抗腫瘤靶向藥物，是血管內皮生長因子受體（VEGFR）-2 抑制劑，具有抗血管生成活性作用，在臨床上因其給藥簡單、依從性高、不良反應少等優點，現在越來越多的實體惡性腫瘤已廣泛應用。針對一線治療失敗的非小細胞肺癌的抗血管生成藥物聯合化療已成為研究熱點之一，故本研究就既往使用阿帕替尼聯合多西他賽與多西他賽單藥治療在一線治療失敗的晚期非小細胞肺癌的研究上將其有效率及與治療相關不良反應的發生率進行合并，為在今后的臨床上治療一線失敗的晚期非小細胞肺癌的選擇上提供更合理、更科學的理論依據。

1 材料和方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1

納入標準 研究對象為臨床經影像學或病理檢查確診的非小細胞肺癌；研究類型為臨床隨機對照試驗；對照組干預措施：多西他賽單藥治療，試驗組干預措施：阿帕替尼聯合多西他賽；結局指標：疾病控制率和不良反應的發生率。

1.1.2

排除標準 排除病理學或影像學證實的小細胞肺癌或其他類型的惡性腫瘤、治療中聯合其他多種治療方案、其他非臨床隨機對照試驗的研究類型、研究內容不完整及全文無法獲得的文獻、數據不充分或者描述不清的文獻。

1.2 檢索策略

用apatinib、Docetaxel、Lung cancer主題詞在pubmed、FMRS等外文數據庫中檢索；用主題詞阿帕替尼、多西他賽、非小細胞肺癌在CNKI、萬方醫學網等中文數據庫中進行檢索等。檢索截止至2020年3月。英文檢索式為“（apatinib[ALL］AND lung cancer[ALL］OR lung carcinoma[ALL］AND docetaxe[lALL］），中文檢索式為“阿帕替尼AND 多西他賽AND 肺癌”。

1.3 文獻質量評價與提取

1.3.1

文獻篩選 由2名研究者按照研究目標及納入標準獨立閱讀文獻并提取資料，若出現意見分歧時增加1名研究人員進行討論協商。

1.3.2

資料提取 研究提取的資料包括：第一作者、發表年份、男女性別、病例數、干預措施、治療周期、有效率及不良反應的發生情況等。

1.4 統計學方法

使用RevMan 5.3 軟件分析，以

P

＜0.05 為差異有統計學意義。采用優勢比（

OR

）、95%

CI

評估各研究間的效能。采用

χ

檢驗評估各研究間的異質性，當各研究之間不存在異質性（

P

＞0.10，

I

＜50%）時，采用固定效應模型進行分析；反之則采用隨機效應模型進行分析；對可能導致異質性的因素再進行亞組分析及敏感性分析。

2 結果

2.1 檢索結果

2.1.1

各研究的基本特征 按檢索策略初步檢索后共獲得931 篇文獻，研究者通過對檢索文獻的題目、摘要及全文閱讀后排除聯合其他治療方案的、數據不完整、會議摘要共924 篇，最終納入7 篇文獻，均為中文文獻，包括765 例病人，具體檢索流程見圖1，所納入研究的基本特征詳見表1。

圖1 阿帕替尼聯合多西他賽治療一線治療失敗非小細胞肺癌納入和排除文獻篩選流程

2.1.2

納入文獻的方法學質量評價 6 個RCT 研究采用了隨機數字表法分組，1 個研究根據治療方式不同進行分組，本研究采用cochrane 風險評價表對納入研究的質量進行評分，見圖2。

2.2 Meta分析結果

2.2.1

疾病控制率 7項研究均報道了臨床治療有效率的比較，納入研究間存在異質性（

P

=0.06，

I

=50%），故采用隨機效應模型。結果顯示，兩種治療方案有效率差異有統計學意義（

OR

=4.55，

P

＜0.0001，95%

CI

：2.25～6.38），見圖3，即阿帕替尼聯合多西他賽更有利于推廣治療一線治療失敗的非小細胞肺癌。

2.2.2

不良反應 高血壓：3 項研究詳細報道了發生高血壓的情況，研究間存在異質性（

P

=0.13，

I

=52%），故采用隨機效應模型。結果顯示，兩組治療方案相比較，差異無統計學意義（

OR

=0.75，

P

=0.77，95%

CI

：0.11～5.04）。

表1 納入研究的阿帕替尼聯合多西他賽治療一線治療失敗非小細胞肺癌基本特征

圖2 納入研究的阿帕替尼聯合多西他賽治療一線治療失敗非小細胞肺癌文獻的質量評價

圖3 阿帕替尼聯合多西他賽針對一線治療失敗的非小細胞肺癌疾病控制率的比較

蛋白尿：4 項研究詳細報道了發生蛋白尿的情況，各研究間存在異質性（

P

=0.04，

I

=65%），故采用隨機效應模型。合并結果顯示，兩組治療方案相比較，差異無統計學意義（

OR

=1.10，

P

=0.91，95%

CI

：0.21～5.78）。手足綜合征：3 項研究詳細報道了發生手足綜合征的情況，各研究間異質性不明顯（

P

=0.41，

I

=0%），故采用固定效應模型。結果顯示，兩組治療方案相比較，差異無統計學意義（

OR

=1.90，

P

=0.15，95%

CI

：0.80～4.52）。胃腸道反應：5項研究報道了發生胃腸道反應的情況，各研究間異質性較小（

P

=0.23，

I

=28%），故采用固定效應模型。結果顯示，兩組治療方案相比較，差異有統計學意義（

OR

=2.34，

P

＜0.001，95%

CI

：1.44～3.81）。

2.3 敏感性分析

對異質性較高的不良反應分類高血壓、蛋白尿組中任意排除一項研究再次進行Meta分析，去除戰瑛這篇研究后異質性明顯降低，高血壓組

I

＝0%，蛋白組

I

＝0%。為探討異質性來源，對可能造成異質性的因素如劑量、周期進行亞組分析。按阿帕替尼計量不同分組：250 mg、500 mg、850 mg 和治療周期不同分組：2 周、3 周。當去除阿帕替尼使用850 mg 組時，各組內和組間異質性明顯減小

I

＝0%，可認為高劑量為造成異質性來源的因素之一。

2.4 發表偏倚

對納入文獻使用漏斗圖定性評價，主觀分析顯示漏斗圖欠對稱，提由于文章納入研究較少（＜10 篇），對發表性偏倚無法進行詳述，但是也不能完全排除所納入的研究存在發表偏倚。

3 討論

大部分非小細胞肺癌病人確診時病情已至晚期，喪失手術治療的機會，有文獻報道可進行手術治療的比例約占20%。目前，針對晚期肺癌的治療方式主要以放化療、分子靶向藥物、免疫療法等為主。其中NCCN 指南推薦一線使用含鉑類藥物的聯合化療方案治療非小細胞肺癌；分子靶向治療因其價格、療效可觀，在臨床及實踐中深得人心；而免疫治療因其價格昂貴在臨床普及受到限制。臨床上，經過一線治療及多種方案聯合或者多線治療后，病人會出現不同程度的耐藥導致病情進展或者病人不耐受而導致治療效果不夠理想，為了提高病人的生存時間及質量，不斷地探索更有效的二三線治療方案已成為研究肺癌治療方面的重要課題。

阿帕替尼開始主要用于一、二線治療失敗的晚期胃癌和胃食管結合部腺癌。阿帕替尼與血管內皮生長因子受體2（VEGFR-2）的ATP 結合位點特異性結合，進而抑制VEGF 與VEGFR2 的結合，阻斷下游信號通路，使腫瘤血管的形成過程受到抑制，同時腫瘤微血管的密度也有降低。阿帕替尼在多種實體惡性腫瘤的治療中具有顯著的療效。有研究表明阿帕替尼的血藥濃度在某種程度上反映它的藥效，每日給藥劑量為500～850 mg 時，3～4 h 可達到最大血藥濃度，但個體差異較大，所以它的合理治療范圍還有待研究，本研究也在敏感性分析中體現出了不同的給藥劑量是造成異質性的因素之一。

綜上，本研究評價了阿帕替尼聯合多西他賽在治療一線治療失敗的非小細胞肺癌的臨床療效更突出，主要相關不良反應中高血壓、蛋白尿的發生率卻明顯降低，說明了阿帕替尼聯合多西他賽用藥的安全性更高。雖已有很多臨床研究顯示病人有較好的療效，但由于納入研究的局限性，未能對其他更多類別的不良反應、腫瘤的分期等進行亞組分析，其確切的療效與安全性還需進一步擴大樣本量、有待于今后的研究來進一步完善。