抗腫瘤藥物說明書166份妊娠及哺乳期婦女用藥標(biāo)注情況分析

鮑志偉，崔朝，馬靜，劉小林，鄭愛東

作者單位：1建湖縣人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 鹽城224700；2南京正大天晴制藥有限公司質(zhì)量保證部，江蘇 南京210038 3南京市大廠醫(yī)院（東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院江北院區(qū)）藥劑科，江蘇 南京210044；4江蘇省腫瘤醫(yī)院（南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）藥學(xué)部，江蘇 南京210009；

抗腫瘤藥物是一類具有細(xì)胞毒特性，殺傷機(jī)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，往往對(duì)正常細(xì)胞也有殺傷作用。妊娠及哺乳期婦女作為特殊人群，其用藥安全性不僅關(guān)系到自身，還直接關(guān)系到下一代，而這類人群因其獨(dú)特的生理特點(diǎn)，對(duì)藥物的反應(yīng)性、耐受性等與成年人不盡相同，加之抗腫瘤藥的毒副作用大、不良反應(yīng)發(fā)生率高，所以說明書需更加規(guī)范、嚴(yán)謹(jǐn)。近年來，國(guó)內(nèi)已有文獻(xiàn)報(bào)道抗腫瘤藥物標(biāo)注信息缺損，不規(guī)范現(xiàn)象，但國(guó)內(nèi)外尚缺乏妊娠及哺乳期婦女抗腫瘤用藥信息分析的報(bào)道，牛金茹等雖研究了762份藥品說明書，但抗腫瘤藥物品種少，僅有32個(gè)品種，存在一定局限性。本研究2019年1—月首次收集江蘇省五家三級(jí)醫(yī)院所有抗腫瘤藥物（其中一家為省級(jí)腫瘤專科醫(yī)院）166例，2019年3—9月對(duì)其中有關(guān)妊娠及哺乳期婦女用藥信息的標(biāo)注情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，為規(guī)范藥品說明書的標(biāo)注提供參考。

1 資料與方法

收集江蘇省五家三甲醫(yī)院抗腫瘤藥物的藥品說明書166 份，選取每種抗腫瘤藥物的最新版藥品說明書（截止到2018年12月31日，每份說明書最后一次更新的說明書），依據(jù)《化學(xué)藥品和治療用生物制品說明書規(guī)范細(xì)則》（以下簡(jiǎn)稱細(xì)則）、《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》、《臨床藥理學(xué)》等相關(guān)規(guī)定，統(tǒng)計(jì)分析FDA妊娠分級(jí)（A級(jí)、B級(jí)、C級(jí)、D級(jí)、X級(jí)）和哺乳分級(jí)（L1級(jí)、L2級(jí)、L3級(jí)、L4級(jí)、L5級(jí)），重點(diǎn)關(guān)注“用法用量”“不良反應(yīng)”“禁忌”“注意事項(xiàng)”“孕婦及哺乳期婦女用藥”“藥品相互作用”“藥品過量”“毒理研究”“藥理作用”“藥代動(dòng)力學(xué)”這十個(gè)“基本項(xiàng)目”中有關(guān)妊娠及哺乳期婦女用藥信息的標(biāo)注情況。其中“尚不明確”“未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，且無可參考文獻(xiàn)”均按照未標(biāo)注計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 品種分布

166份抗腫瘤藥品說明書按來源分為國(guó)產(chǎn)藥（84份），進(jìn)口藥（含合資企業(yè)）（82份）；按藥品劑型分為口服劑（52份）和注射劑（114份），見表1。

表1 藥品說明書中按劑型和來源分類情況

2.2 說明書中關(guān)于美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）妊娠分級(jí)、哺乳分級(jí)標(biāo)注情況

166 份抗腫瘤藥妊娠分級(jí)分布于B 級(jí)～D 級(jí)，哺乳分級(jí)分布于L3～L5 級(jí)。說明書中，無論口服劑、注射劑還是進(jìn)口、國(guó)產(chǎn)，未分類的妊娠分級(jí)約占20%，哺乳分級(jí)約占35%。見表2。

表2 166個(gè)抗腫瘤藥FDA 妊娠分級(jí)、哺乳分級(jí)/份（%）

2.3 基本項(xiàng)目中關(guān)于妊娠及哺乳期婦女用藥信息標(biāo)注情況對(duì)比

“藥物相互作用”“藥物過量”這兩項(xiàng)中100%未標(biāo)注妊娠及哺乳期婦女用藥信息，因此未在表中對(duì)其劑型、來源做對(duì)比。無論是口服劑、注射劑還是進(jìn)口、國(guó)產(chǎn)，各基本項(xiàng)目關(guān)于妊娠及哺乳期婦女用藥信息的標(biāo)注情況基本相似——除“孕婦及哺乳期婦女用藥”項(xiàng)中標(biāo)注率高，其余項(xiàng)目的標(biāo)注率均低于50%。見表3。

2.4 “孕婦及哺乳期婦女用藥”項(xiàng)中的具體標(biāo)注內(nèi)容

無論國(guó)產(chǎn)、進(jìn)口還是注射劑、口服劑，約90%說明書建議妊娠及哺乳期婦女慎用或禁用本類藥物（包含停止或終止哺乳，以及“妊娠婦女不應(yīng)使用本品，除非本品對(duì)母親的預(yù)期益處超過對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)”）。關(guān)于妊娠期婦女用藥，口服劑、國(guó)產(chǎn)企業(yè)藥品說明書中未標(biāo)注的占比分別較注射劑、進(jìn)口企業(yè)高；關(guān)于哺乳期婦女用藥，口服劑與注射劑說明書標(biāo)注情況相似，但國(guó)產(chǎn)企業(yè)藥品說明書中未標(biāo)注的占比較進(jìn)口企業(yè)高。見表4，5。

3 討論

據(jù)報(bào)道，美國(guó)每年有近600 萬(wàn)孕產(chǎn)婦，其中的60%會(huì)在妊娠期、圍生期至哺乳期平均服用3～5 種藥物。而我國(guó)情況更甚，孕產(chǎn)婦用藥率高達(dá)85%（2016年孕產(chǎn)婦約1 700萬(wàn)人），在妊娠期間曾服用過至少1 種藥物的占90%，至少服用過10 種藥物的占4%。許多藥物可通過母體血流經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，和（或）通過乳汁分泌，妊娠和哺乳期婦女接受藥物可能會(huì)對(duì)胎兒、乳兒產(chǎn)生不良影響。隨著技術(shù)發(fā)展，抗腫瘤藥物的不斷推陳出新，說明書是最能直接獲取藥品信息的法定文件，也最能評(píng)估妊娠和哺乳期婦女的用藥風(fēng)險(xiǎn)，因此，說明書上標(biāo)注妊娠和哺乳期婦女用藥信息對(duì)這類人群用藥安全起到至關(guān)重要的作用，只有內(nèi)容完整、準(zhǔn)確、規(guī)范化，方能確保臨床合理用藥以及病人用藥安全、有效。但本研究結(jié)果顯示，標(biāo)注情況不容樂觀。部分因?yàn)閭惱恚芯繑?shù)據(jù)很少；也與國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品未強(qiáng)制規(guī)定廠家需定期修改說明書有關(guān)。

3.1 FDA妊娠分級(jí)、哺乳分級(jí)表達(dá)程度不同

本研究FDA妊娠分級(jí)、哺乳分級(jí)國(guó)產(chǎn)藥與進(jìn)口藥相似；還有兩個(gè)分級(jí)對(duì)應(yīng)的孕婦用藥的表達(dá)程度也不同，一是表現(xiàn)在同一分級(jí)的藥品，表達(dá)程度不同；二是不同分級(jí)的藥品，表達(dá)程度相同。注射用環(huán)磷酰胺與注射用硫酸長(zhǎng)春新堿妊娠分類、哺乳期分類均為D、L5，前者描述為孕婦慎用、停止哺乳，而后者為孕婦及哺乳期婦女用藥尚不明確。注射用戈那瑞林、來曲唑片妊娠分類、哺乳期分類分別為B/L3、D/L5，而說明卻均為尚不明確。表述程度不一致不但給醫(yī)務(wù)工作者造成了困惑，也給臨床用藥帶來了新的安全隱患。

表3 關(guān)于妊娠及哺乳期婦女用藥信息標(biāo)注情況對(duì)比/例（%）

表4 關(guān)于妊娠期婦女用藥信息標(biāo)注情況/例（%）

表5 關(guān)于哺乳期婦女用藥信息標(biāo)注情況//例（%）

妊娠分級(jí)、哺乳分級(jí)可以初步告知臨床醫(yī)師，該藥品對(duì)于本類特殊人群的危害等級(jí)。FDA也要求對(duì)藥品進(jìn)行分級(jí)。未標(biāo)注可能與部分廠家擔(dān)心標(biāo)注分級(jí)不準(zhǔn)確將造成孕婦、哺乳期婦女不良事件發(fā)生，用藥說明標(biāo)注較為謹(jǐn)慎。孕婦、哺乳期婦女病人較為特殊，而分級(jí)不能僅憑個(gè)別醫(yī)生或某個(gè)廠家劃分，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）應(yīng)組織有經(jīng)驗(yàn)共同研究出臺(tái)劃分標(biāo)準(zhǔn)與等級(jí)，以使說明書內(nèi)容更加詳細(xì)規(guī)范和指導(dǎo)臨床用藥，保證病人安全有效的用藥。

3.2 妊娠及哺乳期婦女用藥信息標(biāo)注不全

我國(guó)藥監(jiān)部門要求處方藥（包含抗腫瘤藥物）說明書中要求將“孕婦及哺乳期婦女用藥”單獨(dú)列出，與“注意事項(xiàng)”等項(xiàng)目并列，而化藥類說明書中的“孕婦及哺乳期婦女用藥”著重要說明該藥品對(duì)妊娠、分娩及哺乳期母嬰的影響，并寫明可否應(yīng)用本品及用藥注意事項(xiàng)。未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無可靠參考文獻(xiàn)的，也應(yīng)當(dāng)在該項(xiàng)下予以說明。如有該類人群用藥需注意的內(nèi)容，需要在“注意事項(xiàng)”項(xiàng)下也予以說明。該項(xiàng)強(qiáng)調(diào)需說明藥品對(duì)妊娠過程的影響（如是否通過胎盤屏障而影響胎兒生長(zhǎng)發(fā)育或致畸）以及對(duì)哺乳嬰兒的影響（如是否通過乳腺分泌而影響哺乳嬰兒的健康）。同時(shí)妊娠及哺乳期婦女是具有特殊生理特點(diǎn)的群體，藥物在體內(nèi)不良反應(yīng)情況、藥物代謝動(dòng)力學(xué)等也不同。藥品說明書應(yīng)在“孕婦及哺乳期婦女用藥”“不良反應(yīng)”“禁忌”“注意事項(xiàng)”“藥理毒理”“藥代動(dòng)力學(xué)”均提及妊娠及哺乳期婦女用藥情況。但是研究結(jié)果可以看出除妊娠及哺乳期婦女用藥，不良反應(yīng)、禁忌、注意事項(xiàng)、藥理毒理、藥代動(dòng)力學(xué)總體標(biāo)注率不高，且標(biāo)注位置分散（在“孕婦及哺乳期婦女用藥”“注意事項(xiàng)”“禁忌”項(xiàng)下均可出現(xiàn)有關(guān)妊娠期及哺乳期婦女用藥情況），較池里群等研究情況有差異（可能與本次研究全是腫瘤藥品，且不少藥品均在5年內(nèi)新上市藥品，相關(guān)資料還不夠完善有關(guān)）。國(guó)家也未規(guī)定是每個(gè)部分都需標(biāo)注還是僅需某一項(xiàng)中標(biāo)注。沒有統(tǒng)一規(guī)定，就造成臨床醫(yī)師和病人查詢問題和信息遺漏問題。調(diào)查還發(fā)現(xiàn)，目前說明書有關(guān)妊娠及哺乳期婦女用藥的表達(dá)用語(yǔ)欠規(guī)范、表述模糊、前后不一致等問題較為突出，有時(shí)容易傳達(dá)模糊的信息，給安全用藥帶來不便，有待進(jìn)一步規(guī)范。

在目前說明書中有關(guān)妊娠及哺乳期婦女用藥信息大量缺失的情況下，臨床醫(yī)生用藥大多參考證據(jù)級(jí)別高的指南、循證依據(jù)或證據(jù)級(jí)別低的專家共識(shí)。但用藥前均需與病人和（或）近親屬充分溝通，易造成用藥依從性差；且CFDA頒布的細(xì)則仍停留于2006年，過于陳舊，有關(guān)妊娠及哺乳期婦女用藥信息標(biāo)注的規(guī)定不夠明確、統(tǒng)一，缺乏強(qiáng)制性手段要求藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)藥品說明書進(jìn)行修訂。建議CFDA 盡快參照FDA“新孕婦用藥規(guī)則”完善相關(guān)法律法規(guī)、規(guī)范細(xì)則，積極推動(dòng)中國(guó)妊娠及哺乳期婦女藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)建立；要求生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)說明書的準(zhǔn)確性、完整性負(fù)責(zé)，統(tǒng)一有關(guān)妊娠及哺乳期婦女用藥信息的標(biāo)注位置，并在限定時(shí)間內(nèi)根據(jù)最新循證依據(jù)、專業(yè)指南和專家共識(shí)盡快更新說明書，不及時(shí)修改藥品說明書的生產(chǎn)企業(yè)給予必要的警告、經(jīng)濟(jì)懲罰等懲戒手段。

3.3 不同說明書標(biāo)注內(nèi)容不統(tǒng)一及同一品規(guī)不同廠家藥品說明書標(biāo)注內(nèi)容不一致

不同說明書關(guān)于妊娠期婦女用藥出現(xiàn)“妊娠期禁用”“妊娠期忌用”等；哺乳期用藥出現(xiàn)“停止哺乳”“終止哺乳”“哺乳期禁用”等。且有些說明書僅標(biāo)注哺乳期停止使用，但藥物有代謝時(shí)間，停藥后是否可以立即哺乳，或多久才能再次哺乳，大部分說明書甚少涉及。復(fù)方環(huán)磷酰胺片、注射用白消安兩種抗腫瘤藥物妊娠及哺乳期用藥禁用，但在“注意事項(xiàng)”中卻未談及避孕；氟尿嘧啶注射液、注射用阿霉素、卡莫氟片等藥物標(biāo)明妊娠前3個(gè)月內(nèi)禁用，但妊娠3個(gè)月后的情況卻未標(biāo)注。

通用名及給藥途徑相同，僅生產(chǎn)廠家不同的藥品，其說明書的內(nèi)容應(yīng)彼此接近，不應(yīng)存在較大差異，以便更好指導(dǎo)臨床安全合理用藥。本次收集的說明書中，通用名及給藥途徑相同，僅生產(chǎn)廠家不同的藥品的品種較多，但有關(guān)妊娠期及哺乳期信息標(biāo)注情況卻相差較大，如同為注射用環(huán)磷酰胺，1 家生產(chǎn)企業(yè)有詳細(xì)描述，包括妊娠期前三個(gè)月及三個(gè)月后的處理、治療期間懷孕的處理等；而另一生產(chǎn)企業(yè)僅簡(jiǎn)單描述為妊娠期及哺乳期婦女禁用。

通用名及給藥途徑相同廠家不同的說明書間差異，極易給臨床用藥帶來安全隱患。建議不同生產(chǎn)企業(yè)對(duì)于品名相同的藥品標(biāo)注情況盡量詳細(xì)且相同，生產(chǎn)廠家統(tǒng)一說明書也是當(dāng)務(wù)之急。近幾年新開展的藥物一致性評(píng)價(jià)——要求仿制藥品要與原研藥品質(zhì)量和療效一致，卻未強(qiáng)制對(duì)已經(jīng)通過一致性評(píng)價(jià)的生產(chǎn)企業(yè)做修訂藥品說明書要求。建議相關(guān)藥品監(jiān)督管理部門監(jiān)督通過藥品一致性評(píng)價(jià)的藥品企業(yè)必須及時(shí)修改說明書，保證仿制藥品說明書用藥信息的全面、完整、細(xì)致，同時(shí)通用名及給藥途徑相同但生產(chǎn)廠家不同的抗腫瘤藥物說明書間還需保證信息的相對(duì)一致性，以保障臨床用藥安全、合理。

4 結(jié)論

說明書具有法律依據(jù)，是指導(dǎo)臨床醫(yī)師安全、合理用藥的依據(jù)，妊娠及哺乳期用藥不當(dāng)不但影響病人本身，而且影響著下一代，抗腫瘤藥物是一類毒副作用比較大的藥物，且受到臨床試驗(yàn)的限制，一般不建議這類人群使用，建議所有婦女計(jì)劃妊娠前均去醫(yī)院全面檢查，排除患有腫瘤疾病可能。使用抗腫瘤藥期間一般建議避孕、終止妊娠或終止哺乳等，而說明書應(yīng)表述完整、規(guī)范、嚴(yán)謹(jǐn)。

抗腫瘤藥物推陳出新較快而說明書更新緩慢，因此臨床上大部分腫瘤疾病的治療大多參照指南、專家共識(shí)等，憑經(jīng)驗(yàn)用藥，甚至超說明書用藥。極易發(fā)生用藥安全隱患和（或）醫(yī)患糾紛。部分說明書中增加“超說明書適應(yīng)癥”項(xiàng)目，使得超說明書用藥更加“合理化”，但并不意味生產(chǎn)廠家不需要修改說明書。近幾年我國(guó)雖開展的“仿制藥一致性評(píng)價(jià)”，是國(guó)產(chǎn)藥物的有效性更加接近進(jìn)口藥，并要求各家醫(yī)院必須首選通過一致性評(píng)價(jià)藥品，極大降低病人用藥支出，減少了病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但卻未強(qiáng)制通過一致性評(píng)價(jià)的生產(chǎn)企業(yè)修訂藥品說明書。眾多原因?qū)е氯焉锛安溉槠趮D女用藥的標(biāo)注不清。即使已經(jīng)標(biāo)注的廠家擔(dān)心標(biāo)注信息不準(zhǔn)確可能造成妊娠和哺乳期婦女不良事件發(fā)生，用藥說明標(biāo)注也較為謹(jǐn)慎。

CFDA 應(yīng)要求所有通過一致性評(píng)價(jià)的國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)必須同時(shí)對(duì)說明書做相應(yīng)修改，以保證通用名及給藥途徑相同但生產(chǎn)廠家不同的抗腫瘤藥物藥品說明書信息的相對(duì)一致性，以保障臨床安全、合理用藥。國(guó)家指定專業(yè)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)超說明書適應(yīng)證的同時(shí)，也需讓生產(chǎn)廠家在規(guī)定期限完善說明書的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)。同時(shí)國(guó)家所批準(zhǔn)的超說明書用藥有一定滯后性，且不全面，因此醫(yī)院還需根據(jù)自家情況做合理的調(diào)整，醫(yī)院的倫理委員會(huì)對(duì)待本院的超說明書用藥的審批必須更加嚴(yán)格把關(guān)，規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，以免病人出現(xiàn)不良后果后，防止超說明書用藥帶來的不良事件及法律糾紛。在用藥前必須跟病人反復(fù)溝通，告知治療方案的依據(jù)、藥品來源、用藥中可能出現(xiàn)的意外狀況等，并簽訂知情同意書方可用藥。同時(shí)希望醫(yī)院定期開展藥品說明書知識(shí)學(xué)習(xí)，定期公布超說明書用藥目錄，降低妊娠及哺乳期病人使用抗腫瘤藥風(fēng)險(xiǎn)，也希望上級(jí)部門加強(qiáng)監(jiān)管力度，完善相關(guān)政策法規(guī)，為臨床安全用藥提供更有力的保障。