免疫球蛋白水平對術后結直腸癌復發的影響及預測價值分析

張帆，邸泰霖，韓克松

作者單位：河北中石油中心醫院普通外科，河北 廊坊065000

結直腸癌(Colorecta carcinoma,CRC)是最常見的消化系統惡性腫瘤的一種，每年全世界約有100萬人發病，50萬人死于此病。近年來我國結直腸癌的患病率和病死率都呈明顯的上升趨勢，有數據顯示，其死亡率已躍居消化道惡性腫瘤中的第3位和全部惡性腫瘤的第6位。雖然近幾年CRC病人的生存率有所增加，但仍有40%～50%的病人在術后仍然因局部或遠處復發而死亡。因此尋找合適的術式和術后指標早期預測術后的復發或轉移顯得尤其重要。

腹腔鏡技術由于其對組織創傷小、臟器干擾少以及手術應急反應小和恢復快等優點，已被廣大臨床醫生用于結直腸癌手術。因其降低了手術創傷，相對于傳統開腹手術其對免疫功能的影響較小，具有一定的免疫保護作用，有能減少術后復發的可能，而腫瘤的發生、發展與病人體內的機體免疫狀態密切相關。免疫球蛋白作為機體抗腫瘤免疫機制的重要組成部分，其在免疫監視中，可起到溶解和吞噬溶解靶細胞的作用。有研究表明免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）的含量在不同的CRC病人中分布差異顯著，說明免疫球蛋白的數量與功能變化與腫瘤的發生、發展有一定的相關性，這對早期預測CRC術后是否復發/轉移中有一定的意義。而國內外有關免疫球蛋白（IgG、IgA和IgM）與結直腸癌術后復發的關系的報道較少。本研究擬通過檢測病人術后外周血免疫球蛋白（IgG、IgA和IgM）的水平，了解病人的免疫功能變化，探討經腹腔鏡根治術治療后免疫狀況對結直腸癌病人復發的影響以及其預測復發風險的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2016年1月在河北中石油中心醫院行腹腔鏡根治術進行治療的結直腸癌病人120例（結腸癌78例，直腸癌42例）作為研究對象進行隨訪研究。按病人術后是否復發分為復發組和非復發組。其中未復發組96例（結腸癌60 例，直腸癌36 例），男性57 例，女性39 例。復發組24 例（結腸癌18 例，直腸癌6 例），男性13 例，女性11例。兩組一般資料和術前CEA 和CA19-9以及術后化療方案等指標均差異無統計學意義（均

P

＞0.05），見表1。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

表1 行腹腔鏡根治術結直腸癌120例一般資料的比較

納入標準：①病人均知曉該項研究，且簽署知情同意；②經病理學檢查確診為結直腸癌；③所有病人均接受腹腔鏡術方式；④符合手術根治指征的病人；⑤術后能夠被隨訪者。

排除標準：①合并有內分泌系統、肝腎功能不全的病人；②急性感染、慢性炎癥性疾病病人；③術前影像學檢查發生廣泛轉移者；④腹部有既往手術史病人；⑤術前行化療或接受過免疫抑制劑治療的病人。

1.2 觀察指標

對病人術后進行隨訪觀察，計劃隨訪三年，以觀察病人術后復發情況，記錄兩組病人術前的一般資料和經腹腔鏡治療后的術后免疫球蛋白IgG、IgM和IgA水平以及是否進行化療等。

2 結果

2.1 術后兩組病人免疫球蛋白水平比較

兩組病人術后外周血IgG、IgM 和IgA 檢測結果見表2，采用兩獨立樣本

t

檢驗分析術后IgG、IgM 和IgA 組間差異，發現復發組的IgG、IgM 和IgA 的水平顯著高于未復發組（

P

＜0.05）。

2.2 免疫球蛋白含量對病人術后復發的影響

以術后是否復發作為因變量，將表2 中組間差異有統計學意義的指標作為自變量，為控制混雜因素，并將年齡、性別以及腫瘤分期納入多因素logistic 回歸模型中，采用全變量法進行分析，以探討免疫球蛋白含量對病人術后復發的影響。結果發現：機體中免疫球蛋白IgG、IgM 和IgA 的含量是影響結直腸癌病人術后復發的獨立危險因素（均

P

＜0.05），見表3，圖1。

表2 兩組行腹腔鏡根治術結直腸癌120例術后體液免疫球蛋白水平比較/（g/L，x ± s）

表3 行腹腔鏡根治術結直腸癌120例影響術后復發的多因素logistic回歸分析結果

圖1 校正年齡、性別和疾病分期后的CRC復發多因素logistic回歸分析森林圖

2.3 免疫球蛋白含量對CRC術后復發預測效果分析

以術后檢查結果為因變量，對多因素logistic回歸模型分析中有意義的結果采用ROC曲線分析各個免疫球蛋白的檢驗效能，研究結果顯示3個免疫球蛋白指標IgG、IgM和IgA在鑒別診斷CRC病人術后是否復發方面具有一定的價值（均

P

＜0.05）。其中預測診斷效能最高者是IgA，其AUC=0.768（0.677～0.860）；其次是IgG，其AUC=0.761（0.657～0.865）；最后是IgM，AUC=0.666（0.530～0.803），而三者聯合預測效能顯著增加，AUC=0.907（0.842，0.972）。見表4、圖2。

表4 免疫球蛋白水平對行腹腔鏡根治術結直腸癌120例復發預測效能分析

圖2 免疫球蛋白水平對行腹腔鏡根治術結直腸癌120例復發預測效能的ROC分析

3 討論

隨著內鏡設備和醫療技術的飛速進展，由于腹腔鏡的放大及可視效果讓醫師對術中局部解剖的辨認更為清晰，在降低對病人的副損傷同時，也降低了操作的難度。且較常規的開腹手術，能明顯使得病人出血量減少、損傷變小，且術后病人的腸功能恢復速度較快，能使得病人進食時間提早，及時改善腸屏障功能，為病人機體免疫功能供應所需營養物質，以此有效改善病人的免疫功能，使得病人術后并發癥減少等優點。有研究表明手術創傷的大小對機體免疫功能的抑制和應激反應程度呈現正相關作用，而這兩種因素對病人術后癌癥轉移、復發及轉歸均具有嚴重的影響。故近些年臨床上越來越多的醫生在臨床上對結直腸癌病人開展腹腔鏡手術治療。

但由于CRC病人術后的5年局部復發率仍然較高，會嚴重影響病人術后的生活質量，同時也是導致術后CRC病人死亡的主要因素。故對術后復發轉移的早期診斷以及預后判斷是CRC病人術后重要研究方向。

目前臨床上采用的TNM分期法是指導臨床選擇特定的治療方案和判斷CRC的預后情況有價值的工具，但研究發現，處于相似臨床階段的病人可能會產生截然不同的結果，如TNM分期較早的結直腸癌病人術后有的卻迅速出現轉移或死亡等，一旦發生轉移，病人的5年存活率只有12%。由于篩查方法選擇的不足，目前只有39%的結腸直腸癌能在早期階段被診斷出來。結直腸癌主要診斷方法是纖維內鏡及病理檢查，但作為普查的方法難以實施。盡管目前有許多預測診斷CRC病人術后復發情況的方法，但是各種方法均各有優缺點。糞便潛血和血清中癌胚抗原（CEA）作為非侵入性篩選方法被廣泛應用于術后早期檢測復發或轉移性CRC，雖然是目前臨床上應用廣泛的結直腸癌腫瘤標志物，但其敏感性和特異性有限，且有學者認為其在判斷結直腸癌預后方面的作用仍存在一定爭議。而鋇灌腸、結腸鏡檢查和FFDG PET/CT具有更高的特異性，但對于無癥狀的一般人群的大規模篩查可行差。

免疫球蛋白，是一群高度不均一的、復雜的混合物，作為機體抗腫瘤免疫機制的重要組成部分，其通過和腫瘤抗原結合后激活補體，促使細胞溶解和抗體受到的調理作用來發揮抗腫瘤免疫效益機制，可以表現為抗原和抗體雙重特性，其中IgG 可以通過與特定的抗原結合，并通過固定補體和結合巨噬細胞充分溶解細胞、促進機體吞噬作用，也可以促進其他細胞對靶細胞的殺傷作用；IgM 可激活補體和調理吞噬功能較強，可通過補體介導促進吞噬作用；IgA 是機體黏膜防護的重要因素之一。而健康人血清中免疫球蛋白含量都是一定的，如果其含量較正常水平過高過低都可能是一種病態。故通過簡單的檢測各種免疫球蛋白的水平就能迅速對病人的機體免疫狀態做出判斷。

本研究發現復發的病人血清中的IgM、IgG和IgA水平均高于未復發組，這有可能是由于腫瘤病人體內癌細胞有增長的趨勢，使得機體針對腫瘤抗原產生的較多抗腫瘤抗體；也可能是病人機體免疫狀態差（細胞免疫功能低下），最終表現為IgM、IgG和IgA的增高。多因素logistic 回歸模型分析發現，IgM、IgG 和IgA是復發的獨立危險因素（

OR

＞1），表明如果術后病人的IgM、IgG和IgA水平高，提示可能病人免疫功能可能較差或體內腫瘤細胞活躍，復發的可能性增大。

采用ROC 曲線進一步分析其鑒別診斷效能發現，IgM、IgG 和IgA 以及三指標聯合在預測術后病人是否復發方面顯示出了一定價值。當IgG =15.399 g/L 時，診斷的靈敏度為0.833，特異度為0.683；當IgM=2.035 g/L 時，診斷的靈敏度為0.642，特異度為0.733；當IgA=3.162 g/L 時，診斷的靈敏度為0.895，特異度為0.710。而三指標聯合預測值（IgG+ IgM+IgA）=0.161時，靈敏度為0.917，特異度為0.781。

綜上所述，通過對術后腫瘤病人外周血中免疫球蛋白含量的檢測，觀察IgM、IgG和IgA的水平，就能快速的了解腫瘤病人當時的免疫狀態和評估術后臨床結局，從而制定相應的治療方案，提高病人的生存率。