聯(lián)合使用托伐普坦治療慢性心力衰竭的療效觀察

肖國霞，陳禮學(xué)，熊昌，陳磊

（天門市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 天門 431700）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一種多種原因?qū)е碌男妮敵隽繙p少的疾病，表現(xiàn)為組織器官灌注不足，體循環(huán)和肺循環(huán)淤血等一系列臨床癥狀和體征，是心源性死亡的重要原因之一。CHF 患者通常有氣短、疲勞、下肢浮腫、活動耐力下降，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。2011年美國心臟病協(xié)會（AHA）關(guān)于心臟疾病和中風(fēng)疾病的流行病學(xué)調(diào)查表明，每年都有大量患者被確診為慢性心力衰竭，且發(fā)病率和患病率隨年齡增長而增加[1]。慢性心衰的規(guī)范治療方案隨著新型藥物的研發(fā)應(yīng)用而不斷改變，本研究旨在觀察托伐普坦治療慢性心力衰竭的臨床療效及對腎功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2018年1月因慢性心力衰竭急性發(fā)作于本院住院的患者114例，利用拋硬幣法分為治療組（n=56）和對照組（n=58）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合《2014年中國心力衰竭診斷治療指南》[2]，且患者入院時紐約心功能分級為Ⅲ級或Ⅳ級；對本研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：2個月內(nèi)有重大手術(shù)、低血壓、嚴(yán)重肝腎功能不全及嚴(yán)重全身感染或炎癥、用任何機(jī)械支持、低血容量、或高鈉血癥、及惡性腫瘤患者。

1.3 方法 兩組患者均接受指南推薦的心衰藥物治療，根據(jù)患者耐受情況加用相關(guān)藥物，包括β-阻滯劑、醛固酮拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB），還同時應(yīng)用利尿劑、強(qiáng)心劑、血管活性藥物。治療組在此基礎(chǔ)上口服托伐普坦，對照組口服安慰劑。由2名心內(nèi)科主治及以上的醫(yī)生收集治療后1、3、7 d后的癥狀及體征，比較兩組下肢水腫程度、肺部啰音范圍、呼吸困難程度；并統(tǒng)計治療后1、3、7 d血清鈉、鉀、肌酐、尿素氮、腦鈉肽化驗結(jié)果及患者24 h 尿量。所有患者實(shí)驗藥物及安慰劑第一天初始劑量均為15 mg，后期并由主治醫(yī)師根據(jù)患者血流動力學(xué)和充血程度調(diào)整藥物的劑量。

1.4 觀察指標(biāo)及評判標(biāo)準(zhǔn) 檢測兩組入院時及治療后肌酐、尿素氮、肌酐、血鈉、電解質(zhì)、腦鈉肽等指標(biāo)。記錄呼吸困難、肺部啰音、下肢水腫等癥狀及體征并記錄尿量。癥狀和體征的統(tǒng)計采用4度評分法，肺部啰音分級采用KILLIP啰音分級標(biāo)準(zhǔn)；患者無呼吸困難為1級；平臥呼吸困難為2級；夜間陣發(fā)性呼吸困難為3級；端坐呼吸困難為4級。下肢水腫評判標(biāo)準(zhǔn)：無水腫為1級；水腫僅限于腳踝部以下為2級；水腫至小腿及以下為3級；水腫至大腿為4級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)軟件 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗，計量資料以“±s”表示，行t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組性別、年齡、體質(zhì)量、心功能分級、合并糖尿病、高血壓比例及血清鈉、鉀、尿素氮、肌酐、腦鈉肽等指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 兩組患者癥狀體征變化比較 治療1 d，兩組患者癥狀體征比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療3、7 d，兩組呼吸困難、肺部啰音、下肢水腫比率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見表2。

表2 兩組患者癥狀體征變化比較Table 2 Comparison of symptoms and signs between the two groups

2.3 兩組生化指標(biāo)比較 治療1 d，肌酐、尿素氮、血鉀和血鈉腦鈉肽比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療3、7 d后，兩組腦鈉肽均下降，治療組下降程度更明顯（P＜0.01）；與對照組相比，治療組血鈉水平升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），治療組尿素氮及肌酐值下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），兩組血鉀比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

表3 兩組生化指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of biochemical indexes between the two groups(±s)

項目血鈉含量（mmol/L）1 d 3 d 7 d血鉀含量（mmol/L）1 d 3 d 7 d肌酐值（μmol/L）1 d 3 d 7 d尿素氮（mmol/L）1 d 3 d 7 d腦鈉肽（pg/mL）1 d 3 d 7 d治療組131.0±4.9135.5±4.2140.5±3.73.6±0.543.8±0.33.9±0.2110.3±8.7101.5±11.290.7±8.88.4±4.07.6±5.25.6±4.18897.2±1459.36083.2±1053.02230.5±452.7對照組131.4±5.7130.1±5.5129.6±6.33.5±0.453.4±0.43.7±0.2110.9±9.9110.1±12.3114.5±7.29.2±3.110.6±4.29.5±4.78865.4±1502.37832.4±1107.14796.3±887.6 P值0.2700.0060.0040.4600.0700.1300.2500.0090.0020.4200.0050.0060.0800.0030.008

2.4 兩組患者治療后尿量比較 治療1、4、7 d，治療組尿量明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見表4。

表4 兩組尿量情況比較（±s，mL）Table 4 Comparison of urine volume between the two groups(±s,mL)

表4 兩組尿量情況比較（±s，mL）Table 4 Comparison of urine volume between the two groups(±s,mL)

時間1 d 4 d 7 d尿量治療組2797.5±579.23515.6±439.72438.2±474.1對照組1088.1±437.01758.1±532.31359.3±480.5 P值0.0040.0010.002

3 討論

目前針對CHF 的治療，主要包括β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）或新藥血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）及竇房結(jié)If電流特異性抑制、醛固酮拮抗劑，此外，還有改善癥狀的藥物如地高辛和利尿劑。部分患者若合并腎功能惡化、電解質(zhì)紊亂、利尿劑抵抗等情況時，需探索和制定更有效的安全治療策略，最大限度改善液體潴留、糾正電解質(zhì)紊亂，及減少對腎功能的不利影響[3-4]。本研究結(jié)果顯示，治療3、7 d 后，兩組癥狀和體征的改善比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療組2級以上呼吸困難、肺部啰音及下肢水腫的比例均高于對照組，說明使用標(biāo)準(zhǔn)心衰藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用托伐普坦可更快的緩解癥狀。

托伐普坦作為精氨酸血管加壓素-V2 受體拮抗劑代表藥物，已經(jīng)廣為人知，也已在臨床上應(yīng)用多年，可促進(jìn)體內(nèi)多余水份排出，使血漿中鈉離子濃度升高，且不影響鉀、鎂離子排泄，起到抗HF 同時又能改善電解質(zhì)紊亂的作用。托伐普坦與傳統(tǒng)利尿劑相比，可通過中和內(nèi)生的AVP，增加游離水排泄，提高血清鈉濃度[5]。2009年，美國食品和藥物美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)托伐普坦治療高容或正常容限。低鈉血癥包括心力衰竭、肝硬化和抗利尿激素不當(dāng)綜合征（SIADH）患者[6]。近年來，該藥物在基層醫(yī)院臨床使用越來越多，尤其是在終末期心力衰竭患者的臨床應(yīng)用。本研究結(jié)果顯示，兩組血鈉水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），治療組血清鈉高于對照組，可減少低鈉血癥的發(fā)生，改善心衰患者長期利用利尿劑造成的低鈉問題。此外，治療組患者尿量明顯增多，腦鈉肽降低更迅速，原因可能為聯(lián)合該藥物后能加強(qiáng)利尿效果，更快改善體液潴留情況，減輕心室負(fù)荷有關(guān)，因此，對于傳統(tǒng)利尿劑存在抵抗的患者聯(lián)合使用托伐普坦可提高治療效果。

本研究結(jié)果表明，使用托伐普坦可使血清肌酐值及尿素氮下降，減輕利尿過程中對腎功能的不良影響，在一定程度上保護(hù)腎功能。關(guān)于托伐普坦最佳使用劑量目前尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有研究指出[7-8]，托伐普坦的推薦劑量為每天15～45 mg。尿量呈劑量依賴性，血鈉影響無劑量依賴性，托伐普坦30 mg以上的劑量時，血鈉水平不會隨著劑量增加而增加，同時，不同劑量高鈉血癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[9-10]。Matsuzaki 等[11]Meta分析表明，不同劑量臨床效應(yīng)不同，治療組（7.5 mg）與對照組尿量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，托伐普坦15 mg 或更大劑量能顯著增加尿量，與本研究結(jié)果一致。托伐普坦30～45 mg 被認(rèn)為是CHF 患者的最佳劑量[11]，但在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，托伐普坦使用劑量其15 mg 時可起到良好的治療效果，原因可能為耐受性不同或基因多態(tài)性影響。

綜上所述，慢性心力衰竭患者聯(lián)合使用托伐普坦，可更快的控制癥狀、加強(qiáng)利尿效果、降低低鈉血癥發(fā)生率，保護(hù)腎功能。且使用劑量為15 mg時可起到較好的臨床效果。