二甲雙胍治療氯氮平致精神分裂癥患者糖代謝紊亂的效果觀察

熊江紅,姜淑珍

江西省精神病院，江西 南昌 330029

精神分裂癥（SP）是一種精神障礙性疾病，氯氮平作為臨床常用治療藥物，易誘發(fā)代謝綜合征導(dǎo)致糖代謝紊亂，影響患者治療依從性［1］。且SP 患者由于病程久，在疾病過程中會出現(xiàn)認(rèn)知功能的損害。二甲雙胍作為糖尿病（DM）一線治療藥物，可明顯降低DM 患者血糖水平。諸多學(xué)者認(rèn)為其可以用于防治SP 藥物所致的糖代謝紊亂，有臨床研究顯示，二甲雙胍還具有改善患者認(rèn)知功能的效果［2］。故本研究觀察了二甲雙胍治療氯氮平所致精神分裂癥患者糖代謝紊亂及認(rèn)知功能的效果，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取江西省精神病院2017 年11 月至2019 年5月因長期服用氯氮平導(dǎo)致糖代謝紊亂的72 例精神分裂癥患者，隨機(jī)數(shù)字分表法分為對照組與觀察組各36 例，兩組患者的性別、年齡、病程、氯氮平用藥時(shí)間及用藥劑量、文化程度等一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理原則要求。

表1 兩組臨床資料對比

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）均符合世界衛(wèi)生組織（WTO）于2017 年國際疾病分類（ICD）中對精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］；（2）入院患者空腹血糖均在3.9 mmol/L～6.1 mmol/L 之間，服用氯氮平后檢測空腹血糖均在7.0 mmol/L～11.1 mmol/L 之間；（3）入組前均單一服用氯氮平時(shí)間超過10 個(gè)月；（4）患者或患者近親屬簽署知情同意書，自愿參與本研究。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）本次研究用藥過敏者；（2）合并慢性感染性疾病患者；（3）合并嚴(yán)重心肝腎功能障礙者；（4）合并腫瘤患者。

1.4 治療方法

兩組均按照SP治療指南繼續(xù)服用氯氮平治療［4］，對照組采用常規(guī)治療方法，具體如下，（1）常規(guī)飲食治療：SP 患者在醫(yī)護(hù)人員及其看護(hù)親屬的護(hù)理下控制主食、含糖量高的食物以及食鹽的攝入與限制飲酒。（2）常規(guī)藥物治療：SP 患者皮下注射胰島素注射液（江蘇萬邦生活醫(yī)藥股份有限公司；國藥準(zhǔn)字H32 020614；規(guī)格：0.4～0.5 IU/kg），餐前15～30 min注射，1 次/d。（3）常規(guī)運(yùn)動干預(yù)：SP 患者在醫(yī)護(hù)人員及患者看護(hù)親屬的護(hù)理下，每周進(jìn)行4～6 千步當(dāng)量中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上口服鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字H20 023370；規(guī)格：0.5 g）治療，一次250 mg，3 次/d。兩組患者均治療8 周。

1.5 觀察指標(biāo)

（1）血糖指標(biāo)：采集兩組患者治療前、治療8周后的外周靜脈血，采用優(yōu)利特URIT-8020 全自動生化分析儀進(jìn)行測定空腹血糖（FGB）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbAlc）水平。（2）胰島素抵抗指標(biāo)：治療前、治療8 周后均采用放射免疫法測定患者空腹胰島素（FINS）水平，根據(jù)FGB 及FINS 水平建立穩(wěn)態(tài)模型，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）及胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β），采用酶聯(lián)免疫法測定胰高血糖素水平。（3）認(rèn)知功能：兩組患者均于治療前與治療8 周后，用簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評估其認(rèn)知水平［5］。該量表涵蓋30 個(gè)條目、7 個(gè)維度［時(shí)間感知（1、3、4、5、11、12、13 項(xiàng)）；地點(diǎn)感知（2、6、7、8、19 項(xiàng)）；即刻記憶（9～10 項(xiàng)）；基本計(jì)算能力（14～18 項(xiàng)）；物體名稱記憶（19～21 項(xiàng)）；語言復(fù)述（22～24 項(xiàng)）；言語表達(dá)（25～30 項(xiàng)）］，評分標(biāo)準(zhǔn)為：每項(xiàng)回答正確得1 分，回答錯(cuò)誤或不知道記為0 分，量表總分為0～30 分，得分越高，認(rèn)知功能越好。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，組內(nèi)及組間等計(jì)量資料應(yīng)用表示，采用t檢驗(yàn)；P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血糖指標(biāo)比較

治療8 周后，兩組患者FGB、2 hPG、HbAlc水平均比治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組各項(xiàng)指標(biāo)均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者血糖水平比較（）

表2 兩組患者血糖水平比較（）

2.2 兩組治療前后胰島素抵抗指標(biāo)比較

治療8 周后，兩組患者HOMA-β 比治療前升高，F(xiàn)INS、HOMA-IR、胰高血糖素比治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；且觀察組各項(xiàng)指標(biāo)的變化幅度均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.3 兩組治療前后認(rèn)識功能比較

治療8 周后，兩組患者M(jìn)MSE 各項(xiàng)維度得分均比治療前提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；且觀察組各項(xiàng)得分均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表3 兩組患者胰島素抵抗水平比較（）

表3 兩組患者胰島素抵抗水平比較（）

表4 兩組患者M(jìn)MSE評分比較（分，）

表4 兩組患者M(jìn)MSE評分比較（分，）

3 討論

SP 為臨床常見精神疾病，近年來研究發(fā)現(xiàn)部分非典型抗SP 藥物會對患者神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生影響［6］。氯氮平對中樞多種神經(jīng)遞質(zhì)受體有親和性，不產(chǎn)生僵直反應(yīng)，在臨床得到廣泛應(yīng)用。然而，有研究指出，長服用氯氮平會導(dǎo)致SP 患者糖代謝紊亂等不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者用藥依從性降低，易誘發(fā)代謝綜合征［7］。

氯氮平作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有5-HT2與多巴胺D2雙重拮抗作用［8］。氯氮平對中樞系統(tǒng)作用機(jī)制較復(fù)雜，會引起患者糖代謝紊亂，原因可能是氯氮平的H1受體阻斷功能造成胰島素抵抗和胰島素分泌增加，也可能是氯氮平對胰島β 細(xì)胞的直接作用引起胰島素釋放和分泌增加，還可能與拮抗5-HT1A與5-HT2c受體有關(guān)［9］。二甲雙胍屬于雙胍類口服降糖藥物，能降低肝臟輸出葡萄糖，協(xié)助肌肉細(xì)胞、脂肪細(xì)胞與肝臟細(xì)胞吸收葡萄糖，分解糖原來達(dá)到降糖的目的。本研究對比兩組血糖指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，治療8 周后，觀察組患者FGB、2 hPG、HbAlc 水平均顯著低于對照組，與賈杰的《探討二甲雙胍干預(yù)精神分裂癥患者糖代謝的有效性與安全性實(shí)驗(yàn)》結(jié)果一致［10］，證實(shí)了二甲雙胍可改善氯氮平致SP 患者的糖代謝紊亂，有效控制SP 患者血糖水平。

臨床研究氯氮平的藥理機(jī)制發(fā)現(xiàn)，氯氮平H1受體阻滯功能可導(dǎo)致胰島素抵抗增加，使SP 患者身體對胰島素不再敏感，導(dǎo)致長期服用氯氮平后SP 患者血液中的游離脂肪酸濃度增加［11］。二甲雙胍可提高靶細(xì)胞對胰島素的敏感性，降低游離脂肪酸的形成，提高脂蛋白酶活性。HOMA-β、HOMA-IR 是廣泛應(yīng)用于臨床的評價(jià)糖尿病人胰島素敏感性，胰島素抵抗水平與胰島β 細(xì)胞功能的常用指標(biāo)［12］。根據(jù)本研究結(jié)果顯示，治療8 周后，兩組患者HOMA-β 比治療前升高；FINS、HOMA-IR、胰高血糖素比治療前降低；且觀察組各項(xiàng)指標(biāo)的變化幅度均高于對照組，提示二甲雙胍可增加氯氮平所致糖代謝紊亂SP 患者的胰島素敏感性，改善胰島素抵抗。

專家學(xué)者研究指出，糖代謝紊亂可加重腦細(xì)胞內(nèi)糖的代謝異常，影響患者認(rèn)知水平，增加SP 治療難度［13］。國外最新一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)表明，二甲雙胍在高脂飲食誘導(dǎo)的IR 大鼠模型中，可改善受損空間學(xué)習(xí)和記憶能力，還能對認(rèn)知功能起到改善作用［14］。本次研究結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)，治療8 周后，觀察組MMSE 各項(xiàng)評分均高于對照組，提示二甲雙胍可有效改善氯氮平所致糖代謝紊亂SP 患者的認(rèn)知功能。原因可能與二甲雙胍通過影響大腦神經(jīng)介質(zhì)的傳遞，調(diào)節(jié)腦細(xì)胞內(nèi)糖代謝，保護(hù)血腦屏障，從而抑制神經(jīng)元細(xì)胞的死亡，改善記憶功能有關(guān)。

綜上所述，氯氮平所致SP 患者采用二甲雙胍治療，可降低機(jī)體血糖水平，改善患者糖代謝紊亂，調(diào)節(jié)機(jī)體胰島素抵抗。