纖維蛋白原與白蛋白比值與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病相關預后研究進展＊

石 磊，李萬鵬，安軍鈺，姬旺龍，黃 晏△

（1.甘肅中醫藥大學研究生院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫院心內二科，甘肅 蘭州 730000）

心血管疾病是全球發病率和死亡率居高不下的重要原因之一，并且近年來在中國其發病率仍在增加[1]。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）是由動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）引起的最常見的心血管疾病[2]。CHD 基本病理特征是一種慢性炎癥狀態，炎癥反應貫穿于AS 始終，包括由于諸如高血壓、高血脂、糖尿病、肥胖、大量吸煙和遺傳等危險因素的作用而對血管內皮細胞造成的損害，使血小板活化，引發炎癥反應并發血管病理重塑繼而形成動脈粥樣硬化斑塊，破裂和糜爛以及血栓形成，出現血管痙攣和血管栓塞等是導致缺血性心血管疾病的主要原因。同時，血栓傾向和高血漿黏度也是CHD 發生急性心血管病事件重要危險因素之一，炎癥過程是心血管疾病發生和并發癥的核心，而炎癥標志物水平升高已被證明是預測未來心血管事件的關鍵指標[3]。Ruparelia 等發現[4]在小鼠的實驗模型中針對炎癥反應的特異性靶向治療可以減輕心肌和血管損傷，抑制疾病進展，并促進血管機能恢復。有研究[5-6]表明，纖維蛋白原在AS 相關炎性反應中發揮了關鍵作用，而白蛋白則具有抗炎、抗血栓、抗AS 等心血管保護作用。近年來，心臟炎癥標志物在CHD 研究領域迅速發展，促進了心血管疾病整體診斷的改善。而纖維蛋白原與白蛋白比值 (fibrinogen to albumin ratio，FAR)作為反映外周循環炎癥指標之一與CHD 發生、發展密切相關，是CHD 領域的潛在預測標志物。因此,纖維蛋白原與白蛋白在調節AS 過程中可能具有明顯負向關聯。本文主要通過對FAR在AS 的發生、發展及CHD 患者預后的綜述，旨在為CHD 患者早期診斷、治療提供一種新型的預測標志物。

1 纖維蛋白原與白蛋白

纖維蛋白原主要由肝細胞合成的、具有凝血功能的蛋白質，是血漿中含量最高的凝血因子，分子量約為340kDa，呈三聯球形，由α、β、γ 三對不同多肽鏈組成，兩端為D 區，中間為E 區，D 區與E 區通過3 條呈α 螺旋的肽鏈相連[7]。纖維蛋白原在凝血酶、血纖維穩定因子(FXⅢa)、Ca2+等凝血因子的作用下形成纖維蛋白單體，并相互共價結合形成纖維蛋白多聚體，其α 鏈交錯重疊共價交聯形成穩定的纖維蛋白網，最終網羅紅細胞(RBC)、血小板(PLT)、α2-抗纖溶酶(α2-AP) 等成分形成穩定血栓結構，它也通過促進紅細胞聚集來調節血漿黏度，表明其是血栓形成重要反應底物，參與關鍵步驟[5]。白蛋白是血清中的主要蛋白質，除了調節細胞外液的滲透壓外，還具有抗氧化、抗血小板聚集、抗炎等多種特性，與炎癥呈負相關，白蛋白水平的降低會還會導致血液黏度增加和內皮功能受損[6]。研究表明[7－8]，高血清纖維蛋白原水平可能通過增加血液黏度、刺激纖維蛋白形成或增加血小板相互作用而導致血管疾病，表明高血清纖維蛋白原水平可能與冠狀動脈疾病密切相關。

2 FAR 與動脈粥樣硬化

AS 是一種是粥樣斑塊沉積在血管壁并造成動脈狹窄的疾病，由脂肪、膽固醇、鈣、血栓、結締組織等形成的血管壁斑塊使得血管管腔變窄，限制心肌的血供，進而導致心臟結構和功能發生變化[9－10]。炎性細胞和炎性載體促進了動脈粥樣硬化的進展，目前諸如腫瘤壞死因子、血管性血友病因子、一氧化氮合成酶（eNOs），IL－6,anti－C,anti－HA 和CRP 等炎性標志物已經被發現與AS 密切相關[11－14]。近年來多項研究[17－20][15－18]已經證實FAR 作為一種新興炎癥標志物用于預測心血管不良事件。AS 患者中高纖維蛋白原水平被認為是心血管事件的風險標記，高纖維蛋白原水平還可通過增加血液黏度、刺激纖維蛋白形成和增加血小板聚集來促進AS 進展[19]。在AS患者中發現高纖維蛋白原水平在過去幾十年中產生了大量的臨床證據，并被認為是心血管事件的風險標記，高纖維蛋白原水平還可通過增加血液黏度、刺激纖維蛋白形成和增加血小板聚集來促進AS進展。Osibogun 等[21]對5379 名年齡在45～84 歲之間的男性和女性的橫斷面研究中發現，發現理想心血管健康(CVH)與心血管疾病(CVD)相關的生物標志物之間存在性別差異，低纖維蛋白水平可能與AS等CVD 呈顯著負相關，FAR 降低使男性患AS 斑塊發生風險下降。Schreiner 等[22]研究6847 名年齡在51～70 歲的社區參與者的空腹纖維蛋白原水平，控制纖維蛋白原和心血管危險因素，發現纖維蛋白原與頸動脈內膜中層厚度 (Carotid Intima Media Thickness，CIMT)直接相關(r=2.15,P＜0.001)，在炎癥狀態下,高纖維蛋白原的產生可能是動脈粥樣硬化疾病在不同亞臨床和臨床階段進展的重要環節。而Ezerarslan 等[23]研究發現白蛋白水平降低與CIMT 升高獨立相關(左CIMT:r=0.32,P=0.003;右CIMT:r=0.42,P＜0.001)。Kayapinar 等[24]研究發現CHD 組患者FAR 水平較冠脈造影正常組患者顯著升高，血清白蛋白與纖維蛋白原呈負相關。盡管目前尚缺乏FAR 直接與AS 的相關性研究，我們可以推測FAR可能與動脈粥樣硬化的發生有關，但其預測動脈粥樣硬化臨床證據，仍需進一步研究探討。

3 FAR 與CHD

3.1 FAR 與冠狀動脈慢血流

冠狀動脈慢血流現象 (coronary slow flow phenomenon,CSFP)一種冠狀動脈疾病，其特征是在沒有阻塞性冠狀動脈疾病的情況下冠狀動脈遠端延遲對比不透明，在接受冠狀動脈造影的患者中，CSFP的患病率為1%～3%[20]。組織病理學研究表明存在冠狀動脈微血管功能障礙;然而，根本原因仍不清楚。內皮功能障礙、血小板功能障礙、氧化應激、血管舒縮功能障礙、全身/局部炎癥和/或兩者結合可能在CSFP 的發病過程中起直接和/或間接的作用[26]。

而纖維蛋白原、白蛋白作為炎癥因子廣泛參與上述病理過程，我們推測FAR 可能在CSFP 中起著積極作用。Kayapinar 等研究顯示[18]，結果表明CSFP組白蛋白水平相較于CAD 和冠脈造影正常組更低，而纖維蛋白原水平更高，三組FAR 水平逐漸降低（97.3vs73.6vs37.0，P＜0.000），FAR 值 預 測CSFP 曲線下面積(AUC)為0.936 (95%CI0.890～0.982)，表明FAR 值是CSFP 呈顯著正相關，是預測CSFP 重要炎性標志物之一。

3.2 FAR 與冠狀動脈病變程度

纖維蛋白原、白蛋白參與AS 的發生及發展，而炎癥以及血栓形成、內源性溶解之間的平衡決定了冠狀動脈病變的程度[5－6,8]。研究顯示[27]SYNTAX 積分系統（包括病變位置、嚴重程度、分叉、鈣化等解剖特點）可用于評價冠脈病變的復雜程度，以期作為判斷冠狀動脈介入（PCI）或冠狀動脈旁路移植術（CABG）手術方式在處理左主干病變和或三支病變。Ogˇuz 等[28]研究STEMI 患者FAR 與冠狀動脈病變嚴重程度的關系，發現STMEI 患者重度冠脈病變組FAR 水平顯著高于輕度冠脈病變組，結果表明FAR 是急性ST 段抬高型心肌梗死（STMEI）患者冠脈高SYNTAX 評分的獨立預測因素。國內趙一品等[29]研究顯示，非ST 段抬高急性冠脈綜合征（NSTEACS）患者FAR 水平與冠脈評分顯著正相關，FAR預測SYNTAX 評分＞23 分的最佳截斷值為0.906，敏感性為82.22%，特異性為89.47%。同樣Kayapinar等[18]人研究也表明FAR 與NSTE-ACS 患者冠脈病變程度及復雜性密切相關，提出FAR 可預測冠狀動脈病變嚴重程度及復雜程度，是冠脈中重度病變的獨立危險因素之一，可作為NSTE-ACS 患者的預后炎性標志物。國外Celeb 等[30]探討穩定型心絞痛（SAP）患者FAR 與冠狀動脈疾病嚴重程度的關系，結果提示SYNTAX 評分高分組FAR 水平顯著高于SYNTAX 中低分組，FAR 與SYNTAX 評分呈顯著正相關(r=0.899，P <0.001)。FAR 參與冠脈病變可能的機制：（1）纖維蛋白原及白蛋白參與動脈內皮的損傷和脂質在動脈內膜層的集聚，導致動脈壁的慢性炎癥，逐漸形成動脈粥樣硬化，而纖維蛋白原及其降解產物促進血液維持高凝狀態、誘導紅細胞可逆性聚集，進而限制了血液的流動性是最終導致動脈粥樣硬化血栓的形成的重要原因之一[31]。研究表明[32]正常濃度范圍的血清白蛋白，可以抑制血小板活化和聚集、抑制血管內皮凋亡。當血清白蛋白濃度減低時，上述作用將受損，促進粥樣硬化斑塊的形成。（2）纖維蛋白原通過刺激白細胞和平滑肌細胞的增殖和遷移，促進膠原組織的合成和形成粥樣硬化斑塊；另一方面與內皮細胞特異性結合，從而上調黏附分子的表達，最終導致內皮細胞功能異常，導致血管內皮的表面催化炎癥反應和凝血過程，促進血管動脈粥樣硬化斑塊形成，導致斑塊不穩定和冠脈狹窄程度加重[33]。而血清白蛋白是一種重要的細胞外抗氧化劑，其與金屬離子，如銅離子結合，起到清除氧自由基的作用[6]。

3.4 FAR 與CHD 相關預后

眾所周知，CHD 病理過程通常是由各種危險因素造成血管內皮細胞造成損害，使血小板活化，引發炎癥反應并發血管病理重塑繼而形成動脈粥樣硬化斑塊，破裂和糜爛以及血栓形成，出現血管痙攣和血管栓塞等。而纖維蛋白復合物、低白蛋白水平與FAR 可以反映CHD 血小板的聚集、活化等炎性反應過程，與CHD 病情嚴重程度以及預后有一定聯系[5-6]。Lei 等[34]研究表明FAR 是STEMI 患者PPCI 后MACEs 的獨立預后因素，證實纖維蛋白原水平升高、白蛋白水平降低及而二者比值FAR 升高反映機體炎癥反應、血栓形成及斑塊破裂，與STEMI 患者直接PCI 后死亡率及冠脈病變程度密切相關。Zhao等[16]的研究也表明FAR 是STEMI 患者PPCI 短期預后的預測因子。?etin 等[35]研究FAR 對ACS 患者遠期MACE 事件的預測價值，結果顯示FAR 預測MACE 最佳截斷值為95.64，靈敏度為61.8%，特異度為62.7%，并且FAR 在MACE 事件預測中的曲線下面積(AUC)優于白蛋白、纖維蛋白原，表明FAR 值與ACS 患者發生遠期MACE 事件相關，是經皮冠狀動脈介入治療（PCI）后ACS 患者長期MACE 事件的獨立預測因子。He 等[36]將NSTE-ACS 患者分為低FAR 組 (FAR≤8.713,n=901) 和高FAR 組 (FAR>8.713,n=451)，平均隨訪12±5 月，多變量Cox 風險回歸模型提示高FAR 值是全因死亡的獨立預測因子，FAR 預測MACEs 的最佳截斷值為9.114，其ROC 曲線下面積為0.676，靈敏度為0.630，特異度為0.726，同樣證實高FAR 值是NSTE-ACS 患者PCI 術后預測全因死亡的獨立預測因子。以上研究表明FAR 與CHD 預后密切相關，對于預測冠脈病變有一定的預測價值，然而，今后的研究需進一步明確FAR 預測冠狀動脈狹窄的可信度及閾值以及在CHD 相關預后的臨床價值，以指導FAR 臨床應用。

4 小結

綜上所述，FAR 作為一種新型心臟炎癥標志物與CHD 動脈粥樣硬化斑塊形成、冠狀動脈慢血流、冠脈病變程度及相關預后密切相關，是CHD 不良預后的獨立影響因素。但是，考慮到影響CHD 患者病情及相關預后的因素眾多，且由于FAR 是一種動態改變的標志物并且沒有公認的預測CHD 冠脈病變程度及相關預后的臨界值，而國內FAR 值和CHD 患者相關性研究仍然較少。因此，需要更多大樣本、前瞻性臨床研究來證實FAR 在CHD 的發生、發展及預后相關作用和意義，用于CHD 的臨床診斷和治療。總之，對FAR 與CHD 的相關研究表明，FAR 預測冠狀動脈粥樣硬化和CHD 冠脈病變程度和預后前景廣闊，可作為CHD 潛在早期診斷和治療靶標。首先，入院后測定CHD 患者纖維蛋白原和白蛋白水平，FAR 具有及時獲取、反復檢測、價格較低等優點，監測炎癥反應和療效，且在基層醫療醫院容易開展，為早期臨床診斷CHD 提供新的導向。其次，針對纖維蛋白原及白蛋白的治療藥物或方法也許能為早期治療CHD 尤其是預防急性心肌梗死（AMI）提供一種新的治療方案；最后，院內動態監測FAR 水平變化可能識別出在抗血小板、抗炎、降脂等治療中獲益的CHD 患者，有效評價預后。